Monografia De Transtornos Bioquimicos 5l7227

1.- INTRODUCCION Actualmente la genética y la bioquímica se encuentran estrechamente asociadas de manera que es posible encarar cada proceso metabólico desde dos puntos de vista: bioquímico y genético. Esto se debe a que la vasta mayoría de las reacciones que ocurren en el organismo son catalizadas y reguladas por enzimas y proteínas reguladoras, cada una de las cuales responde a una codificación genética y, por consiguiente, es pasible de mutación; en consecuencia, las mutaciones pueden alterar las reacciones metabólicas. De acuerdo con lo anterior, es posible considerar que cada paso en todo camino metabólico posee al menos una regulación génica y a menudo hay más de un producto génico involucrado en cada paso. La vinculación entre caminos metabólicos y genes fue propuesta por el médico ingles Archibald Garrod a principios del siglo XX y el mismo Garrod propuso el término “errores congénitos del metabolismo” para los efectos patológicos de las mutaciones en la especia humana. Solo varias décadas después, Beadle y Tatum pudieron demostrar experimentalmente en los Estados Unidos la relación existente entre los genes y las proteínas, pero los detalles de esta relación recién se están dilucidando en la actualidad mediante los métodos de la genética molecular. En principio, cada camino metabólico puede ser interrumpido, alterado o desviado en cualquiera de sus puntos a causa de mutaciones génicas. La mayor parte de los bloqueos o alteraciones de los caminos metabólicos ocurren como mutaciones recesivas, es decir que la presencia de un producto génico mutante no interfiere con el producto normal y este es suficiente para movilizar el camino metabólico correctamente; el bloqueo solo se establece cuando falta totalmente el alelo normal. Unas pocas mutaciones de los caminos metabólicos son dominantes; esto ocurre en casos en los que la enzima determina una tasa de producto máxima con sus dos alelos, y esa tasa máxima es necesaria para la correcta regulación del camino metabólico, como en la porfiria intermitente, en la cual no es suficiente con la presencia de un solo gen normal. Por otra parte, hay numerosas proteínas de tipo estructural que no intervienen en caminos metabólicos y en las que las mutaciones pueden ser dominantes o recesivas; su estudio también corresponde a la genética bioquímica.

2. ANTECEDENTES: Aunque parezca extraño, la genética humana fue pionera absoluta en la formulación de hipótesis moleculares. El médico inglés Archibald Garrod no solo propuso acertadamente el tipo de herencia recesivo de la rara enfermedad conocida como “alcaptonuria” sino que además en 1908, anticipándose en 50 años a los estudios bioquímicos, planteo que el origen de esta enfermedad era falta de una enzima, describió el papel que debía desempeñar esa enzima y formulo una hipótesis según la cual debía de haber muchos otros “errores congénitos del metabolismo 3.MECANISMOS HUMANOS

DE

PRODUCCION

DE

LOS

TRASTORNOS

BIOQUIMICOS

La cifra de trastornos bioquímicos hereditarios humanos, denominados errores del metabolismo por Garrod a inicios del siglo, ha aumentado desde cuatro originalmente descritos por el hasta centenares. Se caracterizan por el bloqueo de un proceso metabólico específico que es consecuencia de un defecto bioquímico simple genéticamente determinado, de forma que los precursores del proceso metabólico defectuoso se acumulan y los productos esperados del mismo no se forman. Dichos errores congénitos del metabolismo pueden afectar, prácticamente a cualquier vía bioquímica de modo que la clínica y la fisiopatología de los mismos es muy variable, sin embargo, la mayoría de ellos, comparten una seria de síntomas comunes. Por lo tanto es fundamental la descripción del defecto metabólico específico con evaluación exhaustiva en forma preoperatoria de los sistemas orgánicos afectados; es esencial el control intra y perioperatorio de las funciones bioquímicas: líquidos, electrolitos y glucosa, entre otros. El 95 % de los trastornos bioquímicos se heredan de forma autosómica recesiva Aproximadamente 1 de cada 800 recién nacidos vivos nacen con un error congénito del metabolismo. Para poder comprender mejor los mecanismos de producción debemos agrupar a los trastornos bioquímicos humanos: Grupo I. Con afectación neurológica "tipo intoxicación" cetosis y alteración del patrón de aminoácidos plasmáticos cuyo ejemplo mas característico es la enfermedad de jarabe de arce. GrupoII. Con afectación neurológica "tipo intoxicación" y deshidratación con cetoacidosis y hiperamonemia, engloba casi siempre a las acidurias orgánicas y los MCD. Con afectación neurológica "tipo energético" cetoacidosis, acidosis láctica e hiperamonemia lo hace a la GAII, TII, LCAD e HMGCoA liasa fundamentalmente. Grupo III. Afectación neurológica "tipo déficit energético" con acidosis láctica, como consecuencia del déficit de Piruvato Carboxilasa, Piruvato deshidrogenasa, de algunas de las enzimas del ciclo de Krebs.

Grupo IV. El subgrupo IV a con afectación neurológica " tipo intoxicación" e hiperamonemia obedece a defectos del ciclo de la urea , o a ciertos defectos de la BOxidación. El IV b con déficit neurológico, "Tipo Déficit energético" sin cetoacidosis ni hiperamonemia suele ser debido a Hiperglicinemia no Cetósica NKH, déficit de Sulfito Oxidasa o a defectos peroxisomales, pero no es raro tampoco en defectos de la cadena respiratoria, a esta edad. El subgrupo IV c con manifestaciones clínicas de enfermedad de depósitos, incluye las enfermedades lisosomales fundamentalmente. Grupo V. Hepatomegalia y disfunción hepática grave, con hipoglucemia y acidemia láctica corresponde a glucogenosis, defectos de gluconeogénesis, fructosemia, tirosinemia, galactosemia y defectos de la cadena respiratoria mitocondrial. Hepatomegalia e ictericia colestática obliga a descartar un déficit de alfa-1-antitripsina una alteración de la síntesis de ácidos biliares, o una peroxisomal. Hepatomegalia aislada en el recién nacidos exige el diagnóstico diferencial con las enfermedades de depósito. Grupo VI. Acumulación de moléculas complejas. Incluyen a las enfermedades que afectan la síntesis o el catabolismo de moléculas complejas(por ejemplo aminoglicanos, glicoproteinas o esfingolípidos). Los síntomas son permanentes, progresivos, independientes de eventos intercurrentes y no relacionados con la alimentación. algunas enfermedades lisosomales y peroxisomales pertenecen a este grupo.

4.-ETIOLOGIA: En general, los trastornos metabólicos se relacionan con fallas en los mecanismos de síntesis de proteínas en alguno de los diversos pasos de estos complicados procesos. Estas fallas son de origen genético y tienden a heredarse de modo autosómico recesivo, es decir que ambos padres deben tener la alteración en su carga genética, aunque no lo expresen físicamente. También existen cuadros ligados al sexo (cromosoma X) que tienden a tener mayor prevalencia en niños. Por esta razón es importante conocer las historias familiares, a fin de saber si existe el riesgo de tener hijos o hijas con algún trastorno o poder prepararse para realizar los examenes correspondientes en caso de sospecha, debido a que muchos de estos transtornos pueden ser tratados o compensados tomando medidas oportunas gracias a un diagnostico precoz. 

Problemas que pueden afectar al metabolismo

La mayor parte del tiempo el metabolismo funciona eficazmente sin que ni siquiera tengamos que pensar en ello. Pero a veces el metabolismo de una persona puede provocar bastantes estragos en forma de trastorno metabólico. En sentido amplio, un trastorno metabólico es cualquier afección provocada por una reacción química anómala en las células del cuerpo. La mayoría de trastornos metabólicos obedecen bien a la

existencia de concentraciones anómalas de enzimas u hormonas en sangre o bien a problemas en el funcionamiento de esas enzimas u hormonas. Cuando determinadas sustancias químicas no se pueden metabolizar o se metabolizan de forma defectuosa, esto puede provocar una acumulación de sustancias tóxicas en el cuerpo o una deficiencia de sustancias necesarias para el funcionamiento normal del cuerpo; ambas situaciones pueden provocar síntomas graves. Entre las enfermedades y trastornos metabólicos más frecuentes se incluyen los siguientes: Hipertiroidismo. El hipertiroidismo se debe a una glándula tiroidea excesivamente activa. Esta glándula segrega una cantidad excesiva de tiroxina, lo que acelera el metabolismo basal. Provoca síntomas como pérdida de peso, aceleración de la frecuencia cardiaca, hipertensión arterial, ojos saltones e hinchazon en el cuello provocada por el agrandamiento de la glándula tiroidea (bocio). Esta enfermedad se puede controlar mediante medicación, cirugía o radioterapia.

Hipotiroidismo. El hipotiroidismo se debe a una glándula tiroidea inexistente o poco reactiva y suele ser consecuencia de un problema evolutivo o de una enfermedad que destruye la glándula tiroidea. Esta glándula segrega una cantidad insuficiente de tiroxina, lo que ralentiza el metabolismo basal. Cuando el hipotiroidismo no se trata puede provocar problemas cerebrales y de crecimiento. El hipotiroidismo ralentiza los procesos corporales y provoca fatiga, descenso de la frecuencia cardíaca, ganancia de peso excesiva y estreñimiento. Los jóvenes a quienes les diagnostican este trastorno se pueden tratar con hormona tiroidea istrada por vía oral (por boca) a fin de que tengan una concentración normal de esta hormona en el cuerpo. Errores congénitos del metabolismo. Algunas enfermedades metabólicas se heredan. Estas enfermedades se conocen como errores congénitos del metabolismo. Al poco tiempo de nacer un bebé, se evalúa si padece muchas de esas enfermedades metabólicas. Los errores congénitos del metabolismo a veces pueden provocar problemas graves si no se controlan a través de la dieta o con medicación desde muy pronto. Ejemplos de este tipo de trastornos incluyen la galactosemia (los bebés que nacen con este problema no tiene suficiente cantidad de una enzima encargada de descomponer el azúcar de la leche, denominado galactosa) y la fenilcetonuria (este trastorno está provocado por un defecto en la enzima encargada de descomponer el aminoácido fenilalanina, necesario para el crecimiento normal y la fabricación de proteínas). Los

jóvenes pueden necesitar seguir una dieta especial y/o tomar medicamentos para controlar problemas metabólicos de nacimiento. Diabetes tipo 1. La diabetes tipo 1 ocurre cuando el páncreas no produce o secreta suficiente insulina. Los síntomas de esta enfermedad incluyen orinar en exceso, tener mucha sed y mucha hambre y perder peso. A la larga, esta enfermedad puede provocar problemas renales, dolor provocado por lesiones neuronales, ceguera y enfermedad cardiovascular. Los jóvenes que padecen diabetes tipo 1 necesitan inyectarse insulina regularmente y controlarse la concentración de azúcar en sangre a fin de reducir el riesgo de desarrollar problemas de salud a consecuencia de la diabetes.

Diabetes tipo 2. La diabetes tipo 2 ocurre cuando el cuerpo no responde a la insulina con normalidad. Los síntomas de este trastorno son parecidos a los de la diabetes tipo 1. Muchos jóvenes y niños que desarrollan este tipo de diabetes tienen sobrepeso, que se cree que desempeña un papel importante en su menor reactividad a la insulina. Algunas personas pueden tratarse eficazmente con cambios dietéticos, ejercicio y medicación por vía oral, pero en otros casos son necesarias las inyecciones de insulina. Controlar la concentración de azúcar en sangre reduce el riesgo de desarrollar los mismos problemas de salud a largo plazo asociados a una diabetes tipo 1 no tratada o mal controlada. 5 .PRINCIPALES TRASTORNOS METABÓLICOS: 5.1 Metabolismo de aminoácidos Los seres humanos son totalmente dependientes de otros organismos para convertir el nitrógeno atmosférico en las formas disponibles para el cuerpo. La fijación de nitrógeno es realizada por las nitrogenasas bacterianas que forman nitrógeno reducido, NH4+ el cuál puede ser entonces utilizado por todos los organismos para formar los aminoácidos.

Descripción del flujo de nitrógeno en la biosfera. El nitrógeno, los nitritos y los nitratos son utilizados por las bacterias (fijación de nitrógeno) y las plantas y nosotros asimilamos estos compuestos como proteína en nuestra dieta. La incorporación del amoníaco en los animales ocurre a través de acciones de la glutamato deshidrogenasa y de la glutamina sintasa. El glutamato desempeña el papel central en el flujo de nitrógeno en los mamíferos, sirviendo como donante y receptor de nitrógeno. El nitrógeno reducido ingresa al cuerpo humano como aminoácidos libres dietéticos, proteína, y amoníaco producido por las bacterias del tracto intestinal. Un par de enzimas principales, la glutamato deshidrogenasa y la glutamina sintasa, se encuentran en todos los organismos y efectúan la conversión de amoníaco en los aminoácidos glutamato y glutamina, respectivamente. Los grupos amino y amido de estas 2 substancias son libremente transferidos a otros esqueletos de carbono por reacciones de transaminación y transamidación.

La Reacción de Glutamato Deshidrogenasa La reacción catalizada por la glutamato deshidrogenasa es:

La glutamato deshidrogenasa utiliza tanto los cofactores del nucleótido de nicotinamida; NAD+ en la dirección de la liberación del nitrógeno y NADP+para la incorporación del nitrógeno. En la reacción hacía adelante como se muestra la glutamato deshidrogenasa es importante en la conversión de amoníaco libre y α-KG a glutamato, formando uno de los 20 aminoácidos requeridos para la síntesis de proteínas. Sin embargo, se debe reconocer que la reacción reversa es un proceso crucial anapletórico que enlaza el metabolismo del aminoácido con la actividad del Ciclo del TCA. En la reacción reversa, la glutamato deshidrogenasa proporciona una fuente de carbono oxidable usada para la producción de energía así como un reducido portador de electrones, NADH. Según lo esperado para un punto de ramificación de la enzima con un importante acoplamiento al metabolismo energético, la glutamato deshidrogenasa es regulada por la carga de energía celular. El ATP y el GTP son efectores alostéricos positivos de la formación de glutamato, mientras que el ADP y el GDP son efectores alostéricos positivos de la reacción reversa. Así, cuando el nivel de ATP es alto, la conversión de glutamato a α-KG y a otros intermediarios del ciclo del TCA es limitada; cuando la carga de energía celular es baja, el glutamato es convertido a amoniaco y a intermediarios oxidables del ciclo del TCA. El glutamato es también un principal donante amino para otros aminoácidos en reacciones de transaminación subsecuentes. Los múltiples papeles del glutamato en el balance del nitrógeno lo convierten en una puerta entre el amoníaco libre y los grupos aminos de la mayoría de los aminoácidos.

Hiperfenilalaninemias: Son un conjunto de enfermedades que se deben a la alteración de la conversión de fenilalanina en tirosina. La fenilcetonuria es la mas frecuente e importante y se caracteriza por un aumento de la concentración de fenilalanina en sangre así como también de este compuesto y sus metabolitos en orina junto con un retraso mental. Etiología. Las hiperfenilalaninemias se deben a una disminución de la actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa. La fenilalanina y el oxigeno son sustratos de esta enzima y la tetrahidrobiopterina es un cofactor. La tirosina y la dihidrobiopterina (de la cual se vuelve a producir tetrahidrobiopterina a partir de la enzima dihidrobiopterina reductasa) son productos de este sistema catalítico. En la fenilcetonuria clásica (tipo I) la actividad de la fenilalanina hidroxilasa se encuentra casi desaparecida. En cambio en los tipos II y III existen defectos en la enzima dihidrobiopterina reductasa y en los tipos VI y V esta alterado la biosíntesis de dihidrobiopterina, las hiperfenilalaninemias se transmiten de forma autosómica recesiva y afectan a uno de cada 10000 nacidos. Manifestaciones clínicas. En el momento del nacimiento no se observa ninguna anomalía. Los niños con fenilcetonuria clásica no se desarrollan 4 adecuadamente y presentan alteración progresiva de la función cerebral, la mayoría requiere el ingreso hospitalario crónico como consecuencia de la hiperactividad y de las convulsiones, completan el cuadro clínico el olor a “ratón” de la piel, la tendencia a la hipopigmentación y el eccema. Diagnostico y tratamiento: El diagnostico prenatal se realiza por pruebas de DNA que detectan mutaciones especificas en tanto que las concentraciones elevadas de fenilalanina en la sangre se detectan hasta 3 o 4 días después del nacimiento al iniciar la alimentación proteica. Los falsos positivos en los recién nacidos prematuros podrían reflejar la maduración retrasada de las enzimas que catabolizan a la fenilalanina. Una dieta baja en fenilalanina evita el retraso mental de la fenilcetonuria clásica. Homocistinurias: Las homocistinurias comprenden siete trastornos bioquímica y clínicamente diferentes, que se caracterizan por un aumento de la concentración del aminoácido sulfurado homocistina en sangre y en orina. La forma más frecuente se debe a una disminución de la actividad de la cistationina β-sintetasa, que convierte la metionina en cisteína. Las demás formas son consecuencias de un trastorno de la conversión de homocisteína en metionina, reacción catalizada por la homocisteína: metiltetrahidrofolato metiltransferasa y dos cofactores esenciales, metiltetrahidrofolato y metilcobalamina (8 -metil-vitamina B12.) Déficit de cistationina-β-sintetasa. El déficit de esta enzima aumenta la concentración de metionina y homocistina en los líquidos corporales y disminuye la 5

de cisteína y cistina. La manifestación clínica fundamental es la luxación del cristalino, el retraso mental, la osteoporosis y las trombosis vasculares son frecuentes. Etiología y patogenia. El átomo de azufre del aminoácido esencial de metionina es transferido en última instancia a la cisteína por vía de transulfuración. Una de estas etapas consiste en la condensación de la homocisteína con la serina para formar la cistationina. Esta reacción es catalizada por la enzima dependiente del fosfato de piridoxal, cistationina-β-sintetasa. El locus genético de esta enzima homodimérica se ha localizado en la región q21 del cromosoma 21. La homocisteína y la metionina se acumulan en las células de los líquidos corporales; la síntesis de cisteína se altera, disminuyendo la concentración de este aminoácido y de su forma disulfuro, la cistina. Los portadores heterocigóticos de este trastorno autosómico recesivo no muestran anomalías clínicas reproducibles en los líquidos corporales, sino una disminución de la actividad de la sintetasa. La homocisteína interfiere en el cruzamiento normal del colágeno, efecto que interviene, sin duda en las complicaciones oculares, óseas y vasculares. La alteración del colágeno del ligamento suspensorio del cristalino y de la matriz ósea, explica la luxación del cristalino y la osteoporosis. El aumento de la adherencia plaquetaria se debe a la acumulación de homocisteína, que contribuye a la enfermedad trombótica oclusiva. Manifestaciones clínicas. Más del 80% de los homocigotos con deficiencia completa de sintetasa presentan luxación del cristalino. El retraso mental ocurre aproximadamente en la mitad de los pacientes, se acompaña de trastornos de conducta. La osteoporosis es frecuente, pero rara vez produce enfermedad clínica. Las complicaciones vasculares, muy graves se inician probablemente por lesión del endotelio vascular y representan la principal causa de morbilidad y mortalidad. La oclusión de las arterias coronarias, renales y cerebrales con el consiguiente infarto tisular puede ocurrir en el primer decenio de la vida. Tratamiento. La piridoxina (25 a 500 mg/día) produce un descenso de los niveles plasmáticos y urinarios de metionina y homocistina y un aumento de las concentraciones de cistina en los líquidos corporales de aproximadamente la mitad de los pacientes o

Deficiencia de la síntesis de la coenzima de la cobalamina (vitamina B12).

Existen cinco formas de homocistinuria que se deben a un trastorno de la conversión de homocisteína en metionina. El defecto fundamental en estas entidades reside en la síntesis de la metilcobalamina, coenzima de la cobalamina (vitamina B12), 6 que es necesaria para la metilentetrahidrofolato: homocisteína metiltrasnferasa. El ácido metilmalónico se acumula en los líquidos corporales pro la alteración de la síntesis de una segunda coenzima, la adenosilcobalamin, que se requiere para la isomerización de la metilmalonil coenzima A(CoA) hacia succinil CoA. Manifestaciones clínicas. Aunque las manifestaciones clínicas varían, consisten en retraso del desarrollo, demencia, espasticidad , anemia megaloblástica y pancitopenia. Diagnostico y tratamiento. La homocistinuria, la homocistinemia y la hipometioninemia son los marcadores clínicos fundamentales. El tratamiento de los niños afectados con

suplementos de cobalamina (1-2 mg/día) hace que la eliminación de homocistina y metilmalonato se reduzca hasta limites casi normales. 1. 4 - Alcaptonuria Definición y etiología. Trastorno raro del catabolismo de la tirosina por deficiencia de la enzima oxidasa del ácido homogentisico lo que genera acumulación de ácido homogentisico en células y líquidos corporales con aumento mínimo en sangre debido a que esta sustancia se elimina rápidamente por el riñón, no obstante el ácido homogenistico y los polímeros oxidados se unen al colágeno lo que genera un depósito progresivo grisáceo o azulado negruzco. Se desconoce el mecanismo por el cual se producen cambios degenerativos en el cartílago. Se hereda en forma autosómica recesiva simple. Metabolismo de tirosina y ácido homogentísico. Bloqueos metabólicos Manifestaciones clínicas. Tendencia al oscurecimiento de la orina, cambio de coloración de las escleróticas y de los pabellones auriculares que generalmente constituyen las primeras manifestaciones después del segundo o tercer decenio de la vida. La artritis ocronotica es otra manifestación que se anuncia por dolor, rigidez y cierta limitación de la motilidad de las caderas, hombros, rodillas y episodios de artritis aguda. manifestaciones clínicas de alcaptonuria Tratamiento. No se conoce ningún tratamiento, las manifestaciones articulares se reducen limitando la acumulación de ácido homogentisico por restricción dietética de fenilalanina y tirosina. El tratamiento sintomático es similar a la artrosis. Cistinosis Definición y etiología. Es una enfermedad que se caracteriza por la acumulación de cistina libre intralisosómica y aparición de de cristales en cornea, conjuntiva, medula ósea, ganglios linfáticos, leucocitos y vísceras. Se conocen tres variantes una forma infantil que afecta los riñones causando síndrome de Fanconi e insuficiencia renal en el primer decenio de la vida, una forma juvenil en el que la enfermedad renal afecta en el segundo decenio de la vida y una forma adulta (benigna) que se caracteriza por depósitos de cistina en cornea pero no en el riñón. El defecto básico se debe a una anomalía en el transporte de cistina fuera del lisosoma y no en un trastorno del catabolismo de la cistina, todas las formas de cistinosis se heredan de modo autosómico recesivo. 8 Manifestaciones clínicas. la forma infantil suele aparecer entre los cuatro y seis mese de vida. El retraso del crecimiento, los vómitos, la fiebre, el raquitismo, la poliuria, la deshidratación y la acidosis metabólicas son muy intensas. La disfunción tubular proximal ocasiona insuficiencia renal, la muerte por uremia o infecciones intercurrentes causa la muerte antes de los diez años. Los pacientes con las formas del adulto solo presentan anomalías oculares: fotofobia, quemazón o picor ocular y cefaleas. Los hallazgos en la forma juvenil son intermedios entre ambos extremos. Tratamiento. La forma del adulto no precisa tratamiento. El tratamiento sintomático de las otras dos formas no difiere de otras formas de enfermedad renal crónica. Por otra parte se han probado otras formas de tratamientos. Las dietas con restricción de cistina no impiden

la progresión de la enfermedad debido a la gran cantidad que se produce de manera endógena por recambio proteico celular, la istración de tiol (cisteamina) libre retrasa la progresión de la enfermedad renal, mejora el crecimiento y disuelve los cristales corneales de cistina. La forma mas adecuada de tratamiento de la cistinosis nefropatica es el transplante renal (en los niños que toleran la intervención y no sufren complicaciones inmunológicas) ya que el riñón transplantado no sufre las anomalías funcionales típicas de la cistinosis o

Biosíntesis de Tirosina

La tirosina es producida en las células por hidroxilación del aminoácido esencial fenilalanina. Esta relación es como la que se da entre la cisteína y la metionina. La mitad de la fenilalanina requerida va a la producción de tirosina; si la dieta es rica en tirosina por sí misma, los requerimientos para la fenilalanina se reducen en un 50%. La fenilalanina hidroxilasa es una oxigenasa de funciones mixtas: un átomo de oxígeno es incorporado en el agua y otro en el hidroxilo de la tirosina. El agente reductor es el cofactor tetrahidrofolato relacionado con la tetrahidrobiopterina, que es mantenido en estado reducido por la enzima dihidropteridina reductasa (DHPR) dependiente de NADH.

adecuadamente y presentan alteración progresiva de la función cerebral, la mayoría requiere el ingreso hospitalario crónico como consecuencia de la hiperactividad y de las convulsiones, completan el cuadro clínico el olor a “ratón” de la piel, la tendencia a la hipopigmentación y el eccema. Diagnostico y tratamiento: El diagnostico prenatal se realiza por pruebas de DNA que detectan mutaciones especificas en tanto que las concentraciones elevadas de fenilalanina en la sangre se detectan hasta 3 o 4 días después del nacimiento al iniciar la alimentación proteica. Los falsos positivos en los recién nacidos prematuros podrían reflejar la maduración retrasada de las enzimas que catabolizan a la fenilalanina. Una dieta baja en fenilalanina evita el retraso mental de la fenilcetonuria clásica. 5.2.Metabolismo de carbohidratos EIM DEL METABOLISMO DE LA GALACTOSA La galactosa es un monosacárido presente en la alimentación humana, sobre todo en la leche (como lactosa), que se metaboliza rápidamente a glucosa-1-fosfato en el hígado. Las deficiencias enzimáticas más frecuentes son las de GALK (galactoquinasa) y de GALT (galactosa-1-fosfato-uridil-transferasa). La primera tiene como única manifestación la aparición de cataratas bilaterales,y la segunda produce la galactosemia clásica, cuya patogenia no es bien conocida pero en la que los aumentos de galactitiol y de galactosa1-fosfato son probablemente los responsables de las cataratas y daño hepatorrenal. La galactosemia clásica constituye una enfermedad grave cuyos síntomas aparecen en las primeras semanas de vida tras la ingestión de lactosa con vómitos, diarreas, desmedro,

letargia, ictericia progresiva, comprobándose analíticamente disfunción hepática (hipertransaminasemia, hiperbilirrubinemia, alteraciones de la coagulación) y renal (tubulopatía proximal: acidosis hiperclorémica, glucosuria, albuminuria y aminoaciduria), así como galactosuria (presencia de cuerpos reductores en orina: Clinitest® +). El diagnóstico definitivo se realiza con la determinación del déficit enzimático en hematíes. El tratamiento más importante en el manejo inicial de estos pacientes es la supresión inmediata de todas las fuentes de galactosa de la dieta ya que salva la vida del paciente. La supresión total de la galactosa de la dieta debe ser para toda la vida y sin relajación: la leche de mamíferos y derivados lácteos son la principal fuente de galactosa pero también tenemos que considerar la presente en medicaciones, productos manufacturados y una gran variedad de productos comerciales. EIM DEL METABOLISMO DE LA FRUCTOSA Se conocen dos defectos genéticos del metabolismo de la fructosa: la fructosuria esencial o benigna por déficit de fructoquinasa y la intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) por déficit de aldolasa B. En el primer caso es un trastorno asintomático y benigno que no requiere ningún tratamiento, mientras que en la intolerancia hereditaria a la fructosa aparecen síntomas de daño hepático y renal muy similares a la galactosemia clásica cuando se incorpora a la dieta fructosa y/o sacarosa. Según la cantidad de fructosa y/o sacarosa ingerida la presentación puede ser aguda, con vómitos, shock, hemorragias, ascitis, y fallo hepático, o bien una evolución más subaguda con vómitos intermitentes, diarrea crónica, y fallo de medro. Desde el punto de vista analítico los pacientes presentan: hipoglucemia, hipertransaminasemia, hipofosfatemia, hiperuricemia, hipermagnesemia y alteraciones de las pruebas de coagulación vitamina K dependientes. También un cuadro analítico compatible con una tubulopatía tipo Fanconi. El diagnóstico definitivo se realiza en la actualidad con el estudio en sangre de las mutaciones más frecuentes: A149P, A179, A4EA, N334K. El tratamiento de la IHF es la exclusión de la dieta de todas las fuentes de fructosa, lo que implica evitar todos los alimentos que contengan fructosa, sacarosa y sorbitol durante toda la vida, pues incluso pequeñas cantidades de fructosa pueden dar lugar a dolor abdominal y vómitos, e incluso retraso del crecimiento. La fructosa se encuentra en estado natural en la miel (20-40%), frutas, zumos de frutas (20-40%), verduras (1-2%), y otros alimentos vegetales. Los jarabes de maíz ricos en fructosa se utilizan cada vez más por la industria alimentaria como agentes edulcorantes. Muchos productos para diabéticos se endulzan con fructosa o sorbitol. La sacarosa se encuentra en la dieta como azúcar (azúcar blanco, azúcar moreno, azúcar de caña, de remolacha, azúcar glasé), jarabes (incluyendo los que se utilizan en medicinas), caramelos, postres, refrescos, y como ingrediente natural en la fruta (1-12%), zumos de frutas, y en muchas verduras y plantas (1-6%), e incluso algunas pastas de dientes contienen sacarosa. 5.3 Metabolismo de esteroides Hiperplasia adrenal congénita INTRODUCCIÓN

La hiperplasia adrenal congénita es una familia de desórdenes hereditarios de la esteroidogénesis adrenal, transmitido por un gen autosómico recesivo que codifica una de las enzimas esenciales para la síntesis de cortisol1-3. Es el desorden adrenal más común en niños y niñas4. El resultado de la deficiencia de estas enzimas, es la disminución en la producción de cortisol, el cual incrementa la secreción de hormona corticotrópica (ACTH) por un mecanismo de retroalimentación negativo1,3. El exceso de ACTH estimula la corteza adrenal causando hiperplasia y superproducción de precursores esteroides para cortisol por defectos enzimáticos y superproducción de otros esteroides adrenales que son sintetizados independientemente de la actividad enzimática deficiente1,3. La fisiopatología de la hiperplasia adrenal congénita (HSC) se inicia desde la vida fetal temprana y da como resultado hiperplasia adrenocortical1. Es una enfermedad que debe sospecharse e investigarse en todo niño que nazca con ambigüedad sexual. Además de la deficiencia de cortisol, la deficiencia de enzimas esteroidogénicas activas en la corteza adrenal causa disminución o superproducción de andrógenos adrenales y mineralocorticoides dependiendo de la enzima que afecten. La alteración en la síntesis de hormonas sexuales, causa virilización, pérdida de sal o no, o desórdenes hipertensivos5. Estudios han identificado las formas clínicas leves a severas de HSC reflejadas por el grado de deficiencia enzimática en Cortisol, Aldosterona o ambas, y la secuela de exceso o deficiencia de la producción de andrógenos. La forma severa se presenta en la vida prenatal y la leve o no clásica se manifiesta después del nacimiento. Recientes avances han permitido codificar los genes de las enzimas esteroidogénicas1. Los genes para la 21 hidroxilasa son el CYP 21B (gen activo) y otro el CYP 21 A (gen inactivo). Los de la 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa / delta 5 delta 4 isomerasa son el 3 beta HSD tipo I y tipo II ambos localizados en el cromosoma Ip. Para la 11 beta hidroxilasa se han encontrado dos genes el CYP 11B1 y CYEP 11B2 localizados en el cromosoma 8q22, los de la 17 alfa hidroxilasa están codificados en el cromosoma 10. En la práctica, la evaluación de los niveles en suero de esteroides y sus metabolitos urinarios y la relación entre precursores y productos localiza el defecto enzimático1. FISIOPATOLOGÍA Las principales enzimas comprometidas como causantes de hiperplasia adrenal congénita son: 

3 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa / delta 5 delta 4 isomerasa (3 beta OHeDHasa).

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17 alfa hidroxilasa (17alfaOHasa); en la actualidad se llama citocromo P450c17*

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21 hidroxilasa (21 OHasa); en la actualidad se llama citocromo P450c21*

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11 beta hidroxilasa (11 betaOHasa); en la actualidad se llama citocromo P450c11*

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20 hidroxilasa o 20,22 desmolasa, en la actualidad se llama citocromo P450SCC* (SCC significa en inglés: side chain cleavage que es desdoblamiento de una cadena lateral)

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18 hidroxiesteroide deshidrogenasa (18 OHeDHasa).



También pueden comprometerse la 18 hidroxilasa (18 OHasa) y la 17,20 desmolasa.

* Las enzimas denominadas citocromo P450 son llamadas así por ser oxidasas del citocromo P450 cuya característica es la de absorber luz a 450 nm cuando son reducidas con monóxido de carbono. Para comprender mejor la fisiopatología de esta enfermedad debemos repasar los procesos metabólicos de la esteroidogénesis adrenal. Los esteroides son lípidos y se derivan del colesterol. En el cuadro 1 se simplifica la vía suprarrenal y se señalan los posibles bloqueos enzimáticos que se pueden presentar. Cuadro Esteroidogénesis (Indican los sitios de los bloqueos enzimáticos)

1 suprarrenal

Deficiencia de la enzima 21 hidroxilasa: La deficiencia de la enzima 21 hidroxilasa es la causa más común de genitales ambiguos en los neonatos, la causa endocrina más frecuente de muerte neonatal y la causa más común de hiperplasia suprarrenal congénita6-7. Ocurre en un 90 -95% de los casos3, con una incidencia aproximada de 1 caso en 14.000 - 15.000 nacidos vivos en su forma clásica7-10 y 1:1000 en su forma no clásica11; este trastorno se hereda como un rasgo autosómico recesivo ligado al complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) situado sobre el brazo corto del cromosoma 6; por lo tanto los hermanos con deficiencia de 21 hidroxilasa suelen tener tipos de HLA idénticos8. Es decir los padres de un niño afectado

tienen al menos un haplotipo para el defecto dando la posibilidad de que su descendiente tenga una probabilidad de un 25% de presentar la enfermedad y un 50% de ser portador. Una persona afectada produce un 100% de portadores si su pareja no está afectada. Si su pareja es portadora los hijos tienen una posibilidad de un 50% de presentar la enfermedad y un 50% ser portadores10. El exceso de la estimulación de la ACTH en la deficiencia de 21 hidroxilasa, resulta en exceso de progesterona (P) y 17 hidroxiprogesterona (17 OHP) los cuales son precursores de Aldosterona y Cortisol1,11-13 porque está bloqueada la conversión de P en desoxicorticosterona (DOCA) y 17 OHP en desoxicortisol8,14. Es clasificada en dos grandes grupos, la forma clásica y no clásica. La primera comprende dos categorías: la perdedora de sal y la virilizante simple1,7-8 . La forma no clásica se asocia con HLA B 14, DR1. La perdedora de sal se asocia con los haplotipos HLA A3, BW 47, DR7 y HLA BW60 y la virilizante simple con HLA B5. Otra forma de clasificación es de acuerdo al grado de pérdida de sañ La forma clásica perdedora de sal es la más severa, ocupa el 75% de los casos de la forma clásica1,3,8-9 y resulta en deficiencia de Cortisol y Aldosterona, exceso en la producción de andrógenos adrenales desde la vida fetal, virilización de genitales externos en los recién nacidos de sexo femenino y alteraciones por deficiencia de Aldosterona. La inhabilidad para retener sodio y excretar potasio de los túbulos renales por la deficiencia de Aldosterona resulta en hiponatremia, hiperkalemia, acidosis metabólica1,3 y en algunos casos hipoglicemia por deficiencia de Cortisol1. Los síntomas y signos en los recién nacidos incluyen inapetencia, letargia, vómito, diarrea, deshidratación, hipotensión y pérdida de peso; en los no tratados colapso circulatorio y muerte13-14; como el control de líquidos y electrolitos en el feto es mantenido por la placenta, esta "crisis perdedora de sal" se desarrolla sólo después del nacimiento, usualmente durante la primera a la cuarta semana de vida1,14; la acumulación de altas concentraciones de 17 OHP la cual tiene leves propiedades natriuréticas puede exacerbar la pérdida de sal1. La deficiencia de 21 OHasa causa hipocortisolismo fetal que estimula la producción de ACTH resultando en crecimiento adrenal y acumulación de 17 OHP y otros esteroides adrenales, los cuales en ausencia de 21 OHasa son convertidos a androstenodiona en la glándula adrenal y luego a testosterona. Esta testosterona adicional no trae consecuencias para los fetos masculinos pero significante virilización de fetos femeninos. Dependiendo de la cantidad de testosterona producida y el tiempo de exposición fetal el resultado puede ser clítoromegalia con o sin fusión posterior de los pliegues labiales a una fusión completa13-14. Al nacimiento, las niñas conservan ovarios, trompas y útero normales1,8 y los genitales externos son ambiguos o pueden ser lo suficientemente virilizadas y parecer de sexo masculino con testículos sin descender, resultando en errores de asignación de sexo13. El hecho que no se afecten los genitales internos es

debido a que estos están completamente formados a la semana 10 de gestación y la corteza adrenal no es completamente funcional a esta edad gestacional15. Los hombres afectados no presentan anormalidades genitales al nacimiento, de no ser tratados presentan virilización progresiva, crecimiento anormalmente acelerado del pene, pubarquia prematura, crecimiento corporal acelerado y fusión precoz de la epífisis, lo cual lleva finalmente a una estatura definitiva menor1,14; Los testículos en cambio generalmente permanecen pequeños y sin capacidad de desarrollarse ni ser funcionales1,14. En las mujeres suele ser manifiesta desde el nacimiento la hiperproducción de andrógenos por la ambigüedad sexual, si no se suprimen tales hormonas, progresa la clítoromegalia (se debe sospechar clítoromegalia con un tamaño del clítoris mayor a 2 cm), se presenta pubarquia temprana y crecimiento corporal acelerado, fusión precoz de la epífisis y menor estatura. Más adelante, hipotrofia mamaria, hay apariencia masculina, amenorrea e incluso vello facial masculino, en casos exagerados calvicie temporal y cambio de la voz1, 14. Finalmente uno de los productos secundarios de la ACTH es la hormona melanocito estimulante (MSH); si no se frena la secreción de ACTH habrá también secreción excesiva de MSH por lo cual se produce hiperpigmentación cutánea7. La forma clásica virilizante simple ocupa el 25% de este grupo. El exceso de producción de andrógenos desde la vida fetal temprana causa virilización en genitales externos femeninos. La síntesis de Aldosterona no está significantemente afectada, hay un adecuado mantenimiento de sodio renal, pero la actividad de la renina está aumentada si no son diagnosticados. El exceso de andrógenos causa clítoromegalia o agrandamiento del pene con crecimiento acelerado, pubarquia temprana y posteriormente pubertad precoz y baja estatura final por cierre prematuro de las epífisis oseas1. Los fetos masculinos no son afectados1. La forma tardía o no clásica resulta en bajo grado de deficiencia de Cortisol y exceso en la producción de andrógenos adrenales, secreción normal de Aldosterona, no hay pérdida de sal y los genitales externos en recién nacidos son normales. Es usualmente diagnosticada cuando los síntomas o signos de andrógenos ocurren durante la niñez o la vida adulta tales como pubarquia temprana, crecimiento corporal acelerado y clítoromegalia; durante la adolescencia o la vida adulta presenta síntomas que incluyen hirsutismo, acné, desordenes menstruales e infertilidad1, 3, 7, 11, 13, 16. La infertilidad se presenta en el 50% de los casos17 y la complicación con ovarios poliquísticos en un 39 - 44%3, 17. El hirsutismo aislado en un 39%3. La HSC también se ha relacionado como causa de hiperandrogenismo en la vida tardía especialmente en la sexta década de la vida y está se asociada a incidentalomas de la glándula adrenal, llamados de esta manera por su hallazgo incidental o inexplicable cuando se realizan imágenes diagnósticas, usualmente tomografía axial computarizada de la región abdominal18-20. El 83% de los pacientes con HSC de la forma virilizante simple u homocigota diagnosticada en la vida tardía está relacionada con incidentalomas

adrenales; la forma heterocigota o tardía está relacionada en un 40-50%18, incidentalomas se aprecian entre 1-4% de las tomografías de abdomen18-19.

20-21

, los

Hay una forma asintomática, llamada hiperplasia adrenal críptica que sólo se descubre con pruebas bioquímicas15. DIAGNÓSTICO Los niveles de 17 OHP cuando se estimula con ACTH están elevados, casi siempre mayor de 2 mgr/dl o 66 nmol/L, en la mayoría de pacientes y en una minoría entre 1.2 a 2 mgr/dl (49.5 y 66 nmol/L. En recién nacidos pretérminos y a término con sufrimiento fetal tienen un valor elevado persistente de 17 OHP sin tener hiperplasia suprarrenal congénita pero raramente excede a 2 mgr/dl7,13. Allen y cols22 evaluaron la eficacia y eficiencia ajustándolo al peso de acuerdo al nivel de 17 OHP para disminuir los falsos positivos. Encontraron que en recién nacidos con peso menor de 1700 gramos el valor definitivamente anormal era 1.35 mgr/dl y en los que tenían peso mayor de 1700, el valor anormal es de 0.9 mgr/dl. En adultos la determinación basal de 17 OHP menor de 0.2 mgr/dl excluye el diagnóstico, y mayor de 0.5 mgr/dl, lo establece. Entre 0.2 y 0.5 mgr/dl el diagnóstico es dudoso3. La respuesta exagerada a la estimulación con ACTH es de utilidad en las pacientes con hiperplasia suprarrenal leve, cuando los niveles de 17 OHP están entre 0.2 y 0.5 mgr/dl,3,11-13 se verifican las concentraciones plasmáticas basales de 17 OHP y una hora después de la istración endovenosa de 0.25 mgr de ACTH en este caso los valores son mayores de 1.0 mgr/dl3 . También se puede realizar otra prueba midiendo los niveles basales de P y de 17 OHP, se istra 1 mg de ACTH endovenoso y 30 minutos (min) después se vuelve a tomar otra muestra para P y 17 OHP y se hace la siguiente fórmula: (P 30 min _ P basal) + (17 OHP 30 min-17 OHP basal) / 30 min. Si la relación es mayor de 6.5 se hace diagnóstico; si es menor de 4.5 se descarta el diagnóstico y si está entre 4.5-6.5 probablemente la mujer sea una portadora de déficit enzimático23-24. Otras pruebas que se han utilizado para el diagnóstico son: -Aumento,del,niveldel,21desoxicortisol - Aumento de la excreción urinaria de metabolitos de la 17 hidroxiprogesterona como el pregnanotrio Diagnóstico Prenatal La producción esteroidea en el feto comienza en la segunda mitad del primer trimestre. La masa suprarrenal aumenta significativamente para esta fecha y alcanza su punto máximo aproximadamente a las 15 semanas de embarazo7. Como la orina fetal contribuye al líquido amniótico desde el segundo trimestre de embarazo época en la que ya ha

comenzado a funcionar la glándula suprarrenal, esto ha permitido identificar fetos con hiperplasia suprarrenal congénita; midiendo las concentraciones de la 17 OHP en líquido amniótico después de la semana 14, la cual está elevada solamente en la variante perdedora de sal13,25. El valor normal está entre 18-269 ngr/dl, y es diagnóstico cuando es mayor de 300 ngr/dl.25; también puede medirse el valor de androstenodiona, cuyo valor normal está entre 10-83 ngr/dl; y es diagnóstico cuando es mayor de 134 ngr/dl25. También se puede hacer diagnóstico prenatal con el análisis de DNA del locus HLA DR o el gen CYP21, por biopsia de vellosidades coriónicas; estos métodos permiten hacer diagnósticos más tempranos que la concentración de la 17 OHP en líquido amniótico25-26. Un nuevo método utilizado es la reacción en cadena de la polimerasa de alelos específicos27 con la ventaja de que disminuye el tiempo requerido para el diagnóstico. La ecografía de tercer nivel puede sugerir el diagnóstico mediante identificación de vagina y útero en un feto con genitales externos masculinizados

Síndrome de feminización testicular INTRODUCCIÓN El síndrome de feminización testicular es un seudohemafroditismo masculino que se caracteriza por presentar testículos y cariotipo XY, con caracteres sexuales secundarios y fenotipo femenino1. Fue descrito por Steglener en 1817 y completado su estudio en 1953 por Morris. Tiene una frecuencia de 1: 65 000 varones y han sido publicados alrededor de 200 casos2, 3. Los estudios genéticos han demostrado que es una afección recesiva ligada al cromosoma X, y en su patogenia se describe una insensibilidad a los andrógenos de los órganos efectores, con aumento de las gonadotropinas que incrementan los estrógenos que feminizan, en estos pacientes faltan útero, ovarios y trompas, los testículos microscópicamente son normales, producen espermatozoides y acumulo de células de Leydin Diagnostico y Características El síndrome de feminización testicular es de difícil diagnóstico en las niñas, se ha diagnosticado en la mayoría de los casos reportados, al operar hernias inguinales en pacientes con fenotipo femenino, encontrando la presencia de testículos en el saco herniario1, 2, como ocurrió en el caso que se presenta. El diagnóstico en el paciente adulto se realiza por lo general en muchachas que se consultan por amenorrea primaria3. El seudohermafroditismo masculino incluye cuatro modalidades que son: síndrome de feminización testicular completa, síndrome de feminización testicular incompleta o parcial, síndrome de Klinefelter y la hipospadias seudo-vaginales 4,5. En los pacientes con síndrome de feminización testicular completo existe falta total de virilización, fenotipo femenino, en la pubertad tienen niveles normales de andrógenos, su cariotipo es 46 XY, cromatina oral negativa, testículos bilaterales normales, desarrollo de mamas, genitales externos femeninos, con vagina que termina ciega y en ocasiones es algo más corta que lo normal, es la modalidad más frecuente, de 1-2% de las hernias inguinales, padecen este síndrome y un 50% de los que lo tienen, presentan

hernia inguinal 6, 7, 8. En la feminización testicular incompleta hay un cariotipo 46 XY, pero existen genitales externos ambiguos dados por clitoromegalia y fusión labio escrotal, con fenotipo femenino e iguales características que el síndrome de feminización completo. Los pacientes con síndrome de Klinefelter, tienen una insensibilidad parcial a los andrógenos, tienen fenotipo masculino, en ellos aparece infertilidad, ginecomastia, hipospadias perineo escrotal, pueden tener vagina ciega aunque por lo general, está ausente, tienen falo y testículos pequeños, son educados como varones pero en la pubertad hay inadecuada masculinización, ausencia de bello facial y la voz no cambia. En los casos con síndrome de feminización testicular completa, como sucede en el presente caso, el diagnóstico se realiza por la clínica y con la realización de la cromatina oral y el cariotipo. En el tratamiento se recomienda la orquiectomía después de la pubertad tan pronto como la feminización se haya completado y continuar con tratamiento estrogénico sustitutivo, algunos necesitan plastia genital con el propósito de mejorar su capacidad vaginal 5.4Metabolismo de los lípidos. Ejemplos.

Hipercolesterolemia familiar

Es una hiperlipemia genética que pertenece al grupo de trastornos metabólicos hiperlipoproteinemias. Este grupo se caracteriza por la presencia de concentraciones plasmáticas elevadas de lípidos (colesterol, triglicéridos o ambos) y de lipoproteínas plasmáticas específicas.

La causa más frecuente es constituida por las mutaciones en el gen que codifica el receptor LDL. El receptor es una proteína de la superficie celular responsable de la unión a las LDL y de su introducción en el interior de la célula. Alteraciones de otros tres genes (cuyos productos génicos mutantes son apoproteína B-100, proteína adaptadora ARH y proteasa PCSK9) también pueden dar lugar a este trastorno.

La hipercolesterolemia familiar debida a mutaciones en el receptor LDL se hereda en forma de un rasgo autosómico semidominante. Pueden aparecer fenotipos homocigotos y heterocigotos, siendo su manifestación más temprana y con mayor gravedad en los homocigotos. Esto implica una reducción más intensa en el número de receptores LDL y una elevación mayor en la concentración plasmática de LDL-colesterol. Los heterocigotos y los homocigotos desarrollan coronariopatía prematura a consecuencia de la aparición de ateromas (depósitos de colesterol derivado de las LDL en las arterias coronarias), xantomas (depósitos de colesterol en la piel u los tendones) y arco corneal (depósitos de colesterol en la zona periférica de la córnea).

Se establece el diagnóstico en el aproximadamente 5% de las personas que sobreviven a un infarto miocárdico y que son heterocigotas para un defecto en el receptor LDL. No obstante, solo una de cada 20 personas de la población general con incremento de las concentraciones plasmáticas de colesterol y un patrón de las concentraciones plasmáticas de colesterol corresponde a este diagnóstico. 5.5 Metabolismo de las purinas y pirimidinas. Ejemplos.

Los nucleótidos purínicos se sintetizan mediante dos vías metabólicas: Síntesis de novo y vía de reutilización. La síntesis de novo se inicia con ribosa-5-fosfato y ATP. A partir de esto, se llevará a cabo una secuencia de 11 reacciones que tendrán como producto final del metabolismo el ácido úrico. Este se elimina por el riñón y en mor cuantía por el intestino.

Alguna alteración en las enzimas que participan en las reacciones de metabolismo genera determinados

efectos

enzimáticos

los

cuales

condicionarán

síndromes

clínicos

específicos.

Deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferesa (HGPRT)

Es una enfermedad congénita que se hereda con carácter recesivo ligada al sexo. El gen que codifica la enzima HGPRT se localiza en el brazo largo del cromosoma X (Xq26-q27).

Las mujeres portadoras son asintomáticas, pero es importante su diagnóstico con vistas a un posible consejo genético.

La deficiencia de HGPRT determina una incapacidad para la reutilización de bases purínicas. Como consecuencia, se produce un marcado aumento de la síntesis de ácido úrico y de sus precursores. El cuadro clínico se relaciona con la excesiva producción de ácido úrico y se asocia a manifestaciones neurológicas de intensidad muy variable en relación con el grado de deficiencia enzimática. Así pues, se pueden presentar niños con síndrome completo (distonía grave de acción, coroatetosis y balismo), déficit cognitivo y de atención, y tendencia compulsiva a la automutilación; así como pacientes con gota o litiasis renal sin afección neurológica.

Todos los enfermos con deficiencia de HGPRT presentan signos de producción aumentada de ácido úrico y es frecuente que se observe orina anaranjada. La eliminación renal de purinas totales es muy elevada.

A largo plazo no existe tratamiento que modifique las manifestaciones neurológicas asociadas a la deficiencia de HGPRT, mas se pueden emplear medidas para mejorar la calidad de vida del paciente.

Se conocen solo 9 de los defectos enzimáticos del metabolismo de las pirimidinas. Sólo uno de ellos, el déficit de UMP-sintetasa afecta la vía de la síntesis de novo y es el más frecuente. Cabe señalar que no existe un metabolito equivale al de las purinas (ácido úrico) en el metabolismo de las pirimidinas. Orótico aciduria hereditaria

El aumento congénito de la eliminación urinaria de ácido orótico se debe a una deficiencia de UMP-sintetasa. El gen alterado que codifica esta enzima se localiza en el cromosoma 3q13 y se hereda con carácter autosómico recesivo.

El cuadro clínico más constante es: retraso en el desarrollo, anemia macrolítica hipocroma y cristaluria.

El tratamiento con uridina hace posible la regresión de los síntomas, ya que aumenta la síntesis de UMP y demás nucleótidos pririmidínicos.

5.6 Metabolismo del cobre. Ejemplos.

Enfermedad de Wilson: degeneración hepatolenticular (WND)

Es un trastorno autosómico recesivo, caracterizado por un depósito intracelular anormal del cobre en las células hepáticas. Esto trae como consecuencia la producción de lesiones degenerativas en el hígado, cerebro y otros tejidos.

La enfermedad es causada por una mutación en el gen ATP7B, situado en el locus que corresponde a la unión de las bandas q14.3 y q21.1 del cromosoma 13 (13q14.3-q21.1).

Normalmente, en el organismo el cobre se encuentra, en su mayor proporción, unido a la céruloplasmina plasmática, la cual junto con otras proteínas ligan el cobre cuando es transportado entre las células, en el interior de éstas y a los sitios de síntesis enzimática.

En la enfermedad de Wilson, existe una alteración en la incorporación del cobre a la céruloplasmina, lo que conduce a una acumulación difusa del mismo en el citosol de las células hepáticas. Cuando estos depósitos celulares son superados el cobre se distribuye en otros tejidos.

Los cambios producidos en los ganglios basales del cerebro, y en las células hepáticas como consecuencia de la acumulación de cobre, conducen a diversas manifestaciones neurológicas y cirrosis.

Así pues, el cobre actúa como un potente inhibidor enzimático, sobre la piruvato-oxidasa cerebral y las ATPasas de las membranas celulares, reduciendo la actividad de la citocromooxidasa y provocando la disminución en el contenido celular de ATP,

fosfocreatina y potasio y alterando de esta forma los potenciales de membrana. Asimismo, inhibe la vía de la glucólisis y las ATPasas de las membranas microsomales.

Entre las manifestaciones clínicas, se observan: el anillo de Kayser-Fleischer en la periferia de la córnea (anillo oscuro que representa depósitos de cobre por debajo de la membrana de Descemet, presente en enfermos con manifestaciones neurológicas), coloración azul en las lúnulas de las uñas de los dedos, manifestaciones de una enfermedad hepática (hepatomegalia asintomática, hepatitis prolongada o crónica, fallo hepático agudo con evolución a una cirrosis criptogenética con ascitis).

Asimismo, se desarrollan alteraciones neurológicas y psiquiátricas, las cuales suelen aparecer después de la segunda década de la vida en la evolución natural de la enfermedad. Dichas alteraciones consisten en temblores intencionales (unilaterales o bilaterales, temblor aleteante), discapacidad progresiva, aparecen luego disartria, distonía, coreoatetosis y rigidez.

El diagnóstico se realiza midiendo isoformas de céruloplasmina en la sangre, cobre en suero y orina, resonancia magnética de la cabeza, entre otros. El tratamiento se basa en reducir la cantidad de cobre en los tejidos, mediante un procedimiento llamado quelación. Se puede utiliza D penicilamina, trientina y acetato de zinc (Galzin). Enfermedad de Menkes

Es una enfermedad neurodegenerativa progresiva de herencia recesiva ligada al sexo, causada por mutación del gen que codifica el polipéptido alfa ATPasa transportadora de cobre. El gen mutante está situado en el locus q12-q13 del cromosoma X.

El síndrome de Menkes es causado por un defecto el gen ATP7A. El defecto le dificulta al cuerpo la distribución y absorción apropiada del cobre. Los niveles bajos de cobre pueden afectar la estructura del hueso, la piel, el cabello y los vasos sanguíneos e interfieren con la función nerviosa.

El fenotipo de este trastorno se caracteriza por cabello rato, blanco y retorcido con fracturas a intervalos regulares (“enfermedad del pelo ensortijado”), mejillas mofletudas y sonrosadas, retardo en el desarrollo y degeneración focal cerebral y cerebelar.

El diagnóstico puede realizarse a través de pruebas genéticas que muestren una mutación en el gen TP7A, otros exámenes complementarios son exámen microscópico del cabello, céruloplasmina sérica, nivel de cobre sérico, radiografía del esqueleto, entre otros. Es importante la consideración de la historia familiar.

La mayoría de pacientes mueren entre los 6 meses y los 3 años. La istración de cobre puede ayudar a la sobrevida. 5.7 Metabolismo de las porfirinas. Ejemplos.

Las porfirias son errores congénitos del metabolismo de las porfirinas de naturaleza enzimopática. Cada una de las siete variedades de porfiria es consecuencia de la hipoactividad de de una de las enzimas que participan en la biosíntesis del hem.

La porfirinosíntesis es especialmente activa en los tejidos eritroide y hepático. Por lo tanto, las porfirias se subdividen en eritropoyéticas y hepáticas. Asimismo, según su posible expresividad clínica, se clasifican en cutáneas, agudas y mixtas.

CLASIFICACIÓN DE LAS PORFIRIAS Tipos de porfirias

Según origen

Según sintomatología

Congénita de Günther

Eritropoyética

Cutánea

Protoporfiria

Eritropoyética

Cutánea

Cutánea tarda

Hepática

Cutánea

Variegata

Hepática

Mixta

Coproporfiria

Hepática

Mixta

Aguda de Doss

Hepática

Aguda

Aguda intermintente

Hepática

Aguda

Los pacientes afectos de porfirias agudas y mixtas sufren de una constelación de signos y síntomas que se atribuyen a la disfunción global del sistema nervioso:

o

Disfunción del SNA: Dolor abdominal, dilatación de asas intestinales, náuseas, vómitos, estreñimiento, taquicardia, hipertensión arterial, hipotensión postural.

o

Disfunción del SNC: Ansiedad, síntomas psíquicos sumamente variados, confusión mental, alucinaciones, convulsiones, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética.

o

Disfunción del SNP:

Parestesias, dolores en extremidades y espalda, abolición de

reflejos tendinosos, paresia y parálisis de músculos de extremidades e incluso respiratorios.

Asimismo, se detecta una excreción urinaria notablemente elevada de los precursores profirínicos, ALA y PBG. La patología neurológica en las porfirias agudas es un estado de déficit del hem que priva de grupo prostético a la óxido nítrico sintetasa neuronal. En consecuencia, reduce la concentración de óxido nítrico, importante vasorrelajante y modulador de la neurotransmisión. Porfiria aguda intermitente

La porfiria aguda intermitente es una enfermedad autosómica dominante que cursa con disfunción neurológica intermitente. El defecto primario en la porfiria aguda intermitente es una deficiencia de porfobilinógeno desaminasa, una enzima de la vía biosintética del grupo hemo.

Todos los pacientes con porfiria aguda intermitente, ya sea en su forma latente (90%) o de forma clínicamente manifiesta (alrededor del 10%), presentan una reducción alrededor del 50% en la actividad enzimática de la porfobilinógeno desaminasa, lo cual es congruente con su tipi de transmisión.

Su expresión clínica se da en respuesta a acontecimientos que reducen la concentración del grupo hemo en el hepatocito. Los factores precipitantes son los fármacos, algunas hormonas esteroideas y los estados catabólicos (en situaciones de reducción de la dieta).

La patogenia de la enfermedad del sistema nervioso es incierta, pero puede estar mediada por el incremento en las concentraciones de los precursores de las porfirinas ácido δ-aminolevulínico y porfobilinógeno.

Están afectados los sistemas nerviosos periférico, autónomo y central, y las manifestaciones clínicas son diversas. Por consiguiente, este trastorno puede mimetizar una gran variedad de patologías en medicina clínica, y sus manifestaciones van desde los cuadros de dolor abdominal agudo hasta los de psicosis. Así pues, se considera entre las crisis abdominopsiconeurológicas.

6.-DIAGNÓSTICO PRENATAL DE LOS ERRORES INNATOS METABÓLICOS Hay más de 100 trastornos metabólicos que se pueden diagnosticar en la fase prenatal mediante una biopsia de las vellosidades coriónicas o el cultivo de las células del líquido amniótico (tabla 15-10), e incluso es posible la identificación directa de algunos trastornos infrecuentes mediante el análisis de una sustancia en el líquido amniótico. La mayoría de los trastornos metabólicos son infrecuentes en la población general, pero estos trastornos muestran un riesgo elevado de recurrencia (generalmente, del 25% en la descendencia debido a que la mayor parte de ellos transmiten se manera autosómica recesiva). Dado que todos estos problemas son infrecuentes, la experiencia del laboratorio que lleva a cabo las pruebas para el diagnóstico prenatal es importante; por ello, es preferible la remisión de las muestras a centros especializados. Siempre que sea posible, es mejor el estudio bioquímico directo de tejido vellositario coriónico (más que en cultivo) para evitar la interpretación errónea de los resultados a consecuencia de la expansión en el cultivo de las células maternas contaminantes. El a una línea celular en cultivo procedente de un probando de la familia es una medida muy aconsejable para que el laboratorio pueda confirmar su capacidad de detección de la alteración bioquímica en el probando, antes de intentar el estudio de las células de la BVC o del líquido amniótico correspondientes al embarazo en riesgo. Las pruebas bioquímicas tienen una ventaja significativa sobre el análisis del ADN en algunos casos mientras que el análisis del ADN mediante la detección directa de una mutación solamente tiene precisión para dicha mutación pero no para otros alelos en el locus, el estudio bioquímico puede detectar alteraciones causadas por cualquier alelo mutante que induzca un efecto significativo en la función de la proteína. Esta ventaja es especialmente significativa en lo que se refiere a los trastornos caracterizados por un grado elevado de heterogeneidad alélica o por una proporción elevada de mutaciones nuevas.

LA BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORIÓNICAS: Puede realizarse durante el primer trimestre del embarazo, en torno a la décima semana, y es especialmente útil para realizar estudios moleculares y en la presencia de un riesgo alto de cromosomopatía. Consiste en la extracción de una pequeña biopsia de células de la vellosidad corial (región fetal de la placenta). La muestra se puede extraer vía vaginal o vía transabdominal. Por vía vaginal se utiliza una cánula cervical con un fino catéter de polietileno (diámetro 1,5mm). Y por vía transabdominal se realiza atravesando la pared abdominal con una pequeña aguja (diámetro 0.9mm). Ambos procedimientos se realizan siempre bajo vigilancia ecográfica. El tejido coriónico todavía no forma una placenta propiamente dicha, por lo que la biopsia se examina bajo microscopio y se aíslan las vellosidades (que únicamente contienen tejido fetal). El material obtenido puede utilizarse directamente (sin necesidad de cultivo) para estudios moleculares o enzimáticos. En general, este

procedimiento se reserva para embarazo de alto riesgo, ya que la probabilidad de pérdida fetal es mayor que en la amniocentesis. CULTIVOS CELULARES: Se cultivan células obtenidas por amniocentesis para diagnosticar errores innatos del metabolismo. AMNIOCENTESIS: La amniocentesis consiste en la extracción de una muestra de líquido amniótico mediante la introducción de una pequeña aguja de (0.7-0.9mm de diámetro) en el saco amniótico por vía transabdominal. El procedimiento se realiza con un estricto control ecográfico que garantice evitar daño al embrión. El volumen aspirado es de 20ml y contiene células provenientes del exfoliado de la superficie epitelial del feto. Esta muestra debe contener células fetales en suspensión. Dichas células se pueden cultivar in vitro para después realizar estudios cromosómicos, bioquímicos o moleculares, lo cual requiere entre una y tres semanas. El procedimiento es, guiado por ultrasonidos y, en manos experimentales, fiable. Sus principales inconvenientes son el límite de la edad fetal, ya que no puede realizarse antes de las 15 semanas de gestación, y los riesgos de pérdida fetal que conlleva (en torno al 0.5-1 por ciento). Las enfermedades congénitas del metabolismo se producen por un defecto genético que afecta a la función de una proteína, lo que conlleva a la alteración de la vía metabólica regulada por dicha proteína. Como consecuencia, se van a producir tres posibles efectos: un acúmulo del sustrato, un déficit del producto, o una activación de rutas metabólicas alternativas con producción de metabolitos tóxicos. Muchos trastornos metabólicos pueden diagnosticarse mediante la detección de metabolitos específicos en el líquido amniótico. Cuantificación de precursores del colesterol en líquido amniótico para error innato del metabolismo de lípidos.

Conclusiones: Existen dos métodos de diagnóstico prenatales de los errores innatos del metabolismo los cuales son: amniocentesis y biopsia de las vellosidades coriónicas. La amniocentesis consiste en la extracción de una muestra de líquido amniótico para un posterior análisis de pruebas bioquímicas y un análisis cromosómico; si fuera necesario se realiza un cultivo de células. La biopsia de las vellosidades coriónicas consiste en la extracción células de la vellosidad corial para realizarle estudios moleculares o enzimáticos que diagnostiquen la presencia o no de un error innato del metabolismo. En general, los trastornos metabólicos se relacionan con fallas en los mecanismos de síntesis de proteínas en alguno de los diversos pasos de estos complicados procesos, tienden a presentar por lo general severas manifestaciones, durante los primeros días después del nacimiento. Por ejemplo: hipotonicidad, estructura ósea ligamentosa, coloración, convulsiones o dificultad para alimentarse, entre otros. Siendo los casos más severos aquellos en los cuales se presentan convulsiones o mal funcionamiento del sistema nervioso o de hígado y riñones, con consecuencias fatales durante el primer mes de vida. El nitrógeno libre de la atmosfera es recogido por las bacterias para convertirlo por la glutamato deshidrogenasa y la glutamina sintasa nosotros lo asimilamos como aminoácidos libres , proteínas en el organismo , el glutamato el alfa cetoglutarato se convierte en glutamato por la deshidrogenasa y esta en glutamina por la glutamina sintasa que luego será degrada en el riñon por su enzima glutaminas a, el glutamato es un donante de amino para los demás aminoácidos La hiperfalininemias Son un conjunto de enfermedades que se deben a la alteración de la conversión de fenilalanina en tirosina. La fenilcetonuria es la mas frecuente e importante y se caracteriza por un aumento de la concentración de

fenilalanina en sangre así como también de este compuesto y sus metabolitos en orina junto con un retraso mental. Las alteraciones metabólicas en los aminoácidos da la hiperfinalinemias un grupo de patologías por fallo en la convención de felinanina en tirosina , produciendo un desarrollo inadecuado, disfunción cerebral , la homocistinuria es una deficiencia de la enzima cistationina β-sintetasa , produciendo daño en el cruzamiento de colágeno, viendo que los portadores heterocigotos no muestras el fenotipo Las alteraciones del metabolismo de los carbohidratos , hay una gran importancia en la glucosa por ser el único monosacárido en producir ATP que es la fuente de energía del cuerpo, la fructosa,galactosa,lactosa se van al hígado para la hidrolisis. En las glucogenosis se trata de evitar que la glucemia aumente , dando glucogena intracelular para que no se genren los mecaniscos de hipoglucemia el tratamiento es con una dieta de alimentos de absorción lenta y suplementos vitamínicos Alteracions metabólicas en esteroides tenemos a la hiperplasia adrenal congénita es el desorden adrenal más común en niños y niñas; la causa más frecuente de ambigüedad sexual. La deficiencia de la enzima 21 hidroxilasa es la causa más común de hiperplasia suprarrenal congénita, ocurre entre un 90 y 95% de los casos; su diagnóstico inicial se realiza midiendo los niveles de 17 hidroxiprogesterona; se puede realizar diagnóstico prenatal de esta patología. El tratamiento se realiza básicamente con glucocorticoides; éstos también pueden ser aplicados prenatalmente a la madre para tratamiento. La deficiencia de 11 beta hidroxilasa produce el 5-8% de casos de hiperplasia adrenal congénita. Los otros casos son producidos por la deficiencia de 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa/delta 5-delta 4 isomerasa, 17 alfa hidroxilasa, 20 hidroxilasa, 18 hidroxiesteroide deshidrogenasa, 18 hidroxilasa y la 17,20 desmolasa. Las mutaciones de los genes que codifican enzimas producen a menudo errores congénitos del metabolismo, como la galactosemia: mutaciones del gen GALT y bloqueo, la Fenilcetonuria: gen FAH, etc Existen diversos trastornos del metabolismo de los lípidos y lipoproteínas, los cuales se presentan con relativa frecuencia en la población general. Es importante destacar la hipercolesterolemia familiar por su estudio detallado, incidencia significativa y características fenotípicas. Otros trastornos del metabolismo de lípidos son la hiperlipoproteinemia, la disbetalipoproteinemia y la deficiencia de la proteína de unión a lipoproteínas de alta densidad.

La hipercolesterolemia familiar es un trastorno del metabolismo de los lípidos, con carácter semidominante por las importantes diferencias fenotípicas entre los heterocigotos y homocigotos. Su causa principal es las mutaciones en el gen del receptor LDL, lo cual deriva en la presencia de concentraciones elevadas de

colesterol en la sangre y el desarrollo de síntomas específicos como xantomas, ateromas y el arco corneal. Los trastornos del metabolismo de purinas y pirimidas pueden ser causados por alteraciones en las enzimas que intervienen en alguna de las 11 reacciones que se llevan a cabo en este proceso. En el metabolismo de las purinas, la deficiencia de HGPRT es una de las enzimopatías principales. Esta tiene como manifestaciones clínicas una excesiva producción de ácido úrico y posibles afectaciones neuronales. Los trastornos del metabolismo del cobre se caracterizan principalmente por la acumulación difusa intracelular (Enfermedad de Wilson) o la distribución y absorción inapropiada en el organismo (Enfermedad de Menkes). Dichas características determinan manifestaciones clínicas específicas. Las alteraciones en el metabolismo de las profirinas son las porfirias. Las variedades de porfirias presentan una expresividad clínica característica, ya sea cutánea, mixta o aguda; y de acuerdo a su subdivisión podrán ser eritropoyéticas o hepáticas. Los trastornos bioquímicos de origen genético, causan un defecto específico en la estructura o función de las moléculas proteícas involucradas en una via metabólica que integran las reacciones químicas en los seres vivos.

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Videos:  

http://www.youtube.com/watch?v=JGcw3UqbnTo http://www.youtube.com/watch?v=3iitl6IqSRo