Bloqueantes Adrenergicos 502773

BLOQUEANTES ADRENERGICOS Son medicamentos que al ser introducidos en el organismo, bloquean los efectos fisiológicos de la estimulación simpática. Esta inhibición puede producirse durante la síntesis, el almacenamiento o la liberación del neurotransmisor adrenérgico. La mayoría de estas drogas no interfieren mayormente en las acciones de las catecolaminas simpaticomiméticas circulantes o exógenas, ni de otras aminas que actúan directamente sobre los receptores adrenérgicos postsinápticos. Un subgrupo especial de estos agentes, del que son la clonidina y la metildopa, inhiben la actividad nerviosa simpática reduciendo el transito del impulso desde los centros simpáticos del encéfalo, que modulan la actividad periférica de las neuronas simpáticas en la periferie. Otras drogas llamadas bloqueadores de los receptores adrenérgicos inhiben la capacidad de del neurotransmisor o de otras aminas simpaticomiméticas, de interactuar eficazmente con sus propios receptores. y como estos receptores son de tipo diferente lógicamente la inhibición también ser en forma selectiva y de acuerdo con el receptor inhibido. Como la acción principal de estas drogas es la inhibición de la actividad de las neuronas postganglionares y órganos blanco simpáticos, el uso de ellas pueden desencadenar una serie de efectos secundarios ya que el sistema nervioso simpático participa íntimamente en la modulación de numerosos mecanismos homeostáticos y la interferencia en sus funciones deteriorar la capacidad del sistema simpático para generar respuestas fisiológicas apropiadas para reaccionar frente a factores adversos o provocativos. Los principales efectos secundarios que se presentan cuando se inhiben los efectos del sistema nervioso simpático son: Hipotensión postural: que se debe una disminución del tono vasomotor que es el que actúa en la regulación del mantenimiento de la presión arterial. Este efecto se presenta especialmente con los agentes bloqueadores de las neuronas adrenérgicas como la guanetidina y la metildopa y con los agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos. Sedación o depresión: como sucede con aquellas drogas bastante lipofílicas, que si pueden penetrar en el SNC y producir efectos en la conducta, esto sucede especialmente con la reserpina, metildopa, clonidina y fenoxibenzamina. Aumento de la actividad gastrointestinal: los agentes simpaticomiméticos inhiben la función gastrointestinal por acción sobre los alfa y beta receptores. Por lo tanto los agentes simpaticolíticos aumentan la motilidad del tubo gastrointestinal y causan diarrea, como sucede con la istración de reserpina, metildopa y guanetidina. Deterioro de la capacidad de eyacular: ya que la contracción del conducto deferente y otros órganos reproductores rios están mediadas por el simpático. Aumento del volumen sanguíneo y retención de sodio: La hipotensión resultante con el uso de estos tipos de drogas causa una disminución de la circulación renal con filtración reducida, una mayor resosción del sodio y aumento del volumen y del líquido extracelular. Otros efectos secundarios son: la obstrucción nasal, síntomas extrapiramidales (acinesia, rigidez, temblores).

Existen muchos agentes bloqueadores alfa que actúan también inhibiendo los receptores alfa2 presinápticos con mayor producción de norepinefrina por cada impulso nervioso. El prasosin es un bloqueador de los receptores alfa 1 pero ineficaz para inhibir los receptores alfa 2 por lo que tiene menos probabilidades de producir taquicardia. Los agentes bloqueadores betadrenérgicos producen efectos secundarios que solo se limitan a los sistemas respiratorios y cardiovasculares. Entre ellos tenemos la bradicardia y un menor gasto cardiaco, de igual manera el aumento de la sensibilidad a la insulina y el broncoespasmo. CLASIFICACIÓN: Los simpaticolíticos se clasifican en dos grandes grupos: Los bloqueantes de los receptores adrenérgicos y bloqueadores neuronales adrenérgicos y cada uno de ellos se subclasifican en otros grupos: A.- Bloqueantes de los receptores adrenergicos 1.- Bloqueantes de receptores alfa a.- Acción reversible:

1.- Origen natural: Alcaloides del cornezuelo del centeno. -Ergotamina y ergosina -Ergotoxina: ergocristina-ergocriptina-ergocornina -Ergobasina y ergometrina

2.- Origen sintético y semisintético -Imidazólicos: Fentolamina – Tolazolina -Benzodioxano: Piperoxano

b.- Acción irreversible -Dibenamina (Fenoxibenzamina) – Dibencilina

2.- Bloqueantes de receptores beta: a.- No selectivos: Propranolol – Alprenolol – Nodolol Pindolol – Sotalol – Timolol b.- Selectivos-beta1: Metaprolol – Atenolol Acebutolol – Pafenolol

Tolamolol – Celiprolol

3.- Bloqueantes alfa y beta: Labetalol

4.- Otros bloqueadores alfa: Clorpromazina Haloperidol B.- Bloqueadores neuronales adrenérgicos 1.- Inhiben la síntesis de noradrenalina: -Alfa-metil-p-tirosina (Inhibidor de la tirosina hidroxilasa.

2.- Alteran el almacenamiento de noradrenalina -Reserpina

3.- Bloqueadores de la liberación de noradrenalina -Guanetidina

4.- Formación de falsos neurotransmisores -Alfa-metil-dopa (sustrato de DC que la convierte en alfa-metil-noradrenalina) 5. – Estimulantes alfa2: -Clonidina – Metil-dopa Bloqueadores de los receptores adrenérgicos: a.- Bloqueantes de los receptores alfa de acción reversible: 1.

Alcaloides del cornezuelo de centeno: fueron los primeros agentes bloqueadores que se descubrieron, los alcaloides del cornezuelo de centeno actúan como agonistas algunas veces y como antagonistas parciales en los receptores alfa-adrenérgicos, serotinérgicos y también en los receptores dopaminérgicos. Son derivados de la ergotamina. De los preparados naturales del cornezuelo de centeno, la ergotoxina es la tiene la máxima potencia blqueadora alfa-adrenérgica, está constituida por una mezcla de tres alcaloides, ergocornina, ergocristina y ergocriptina la dihidrogenación de estos alcaloiodes (Hydergina) aumentan su poder alfabloqueador. Los efectos de estos alcaloides se manifiestan en el SNC y en la estimulación directa del músculo liso. Los acaloides peptídicos del cornezuelo de centeno por otro lado pueden revertir la respuesta presora de la epinefrina a una respuesta depresora, pero todos los alcaloides naturales del cornezuelo de centeno aumentan la presión arterial por vasoconstricción perférica directa. Existen

otros bloqueadores alfa-adrenérgicos como la clorpromacina y el haloperidol y muchas otras drogas neurolépticas que producen un significativo bloqueo alfa, por acción directa en los músculos lisos inervados por el simpático. 2.

La yohimbina es un alcaloide muy semejante a la reserpina y produce un bloqueo alfa de duración limitada, también bloquea los receptores periféricos de la serotonina. La yohimbina penetra en el SNC y puede producir antiduiresis por liberación de la hormona ADH, además puede presentar un cuadro de excitación central con elevación de la presión arterial, taquicardia, irritabilidad aumento de la actividad motora y temblores. La yohimbina bloquea los receptores alfa 2 centrales y sus efectos son contrarios a la clonidina con un aumento de la liberación de norepinefrina que pueden explicar algunos de los efectos que se parecen a los de los agentes simpaticomiméticos.

3.

Fentolamina y tolazolina: La tolazolina es un agente vasodepresor, posteriormente se introdujo la fentolamina, ambas imidazolinas tienen acciones bloqueantes adren‚rgicos alfa al competir con la noradrenalina por el receptor alfa postsin ptico, siendo la acci¢n de la fentolamina m s potente que la tolazolina. En general disminuyen la presión arterial por vasodilatación periférica y aumentar la capacidad venosa, por acción directa sobre el músculo liso vascular en dosis comunes para el hombre. Pueden además producir estimulación cardiaca como respuesta refleja, por la vasodilatación periférica.

4.

Prasosin: es un agente hipotensor de reciente creación que ejerce su efecto por vasodilatación, actuando por bloqueo de los receptores alfa 1 postsinápticos, tiene muy poco efecto bloqueante sobre los receptores alfa 2 por eso no aumentan la liberación neural de norepinefrina. Reduce el tono tanto arterial como el venoso y se asocia con una reducción del retorno venoso y del gasto cardiaco por lo que los efectos hemodinámicos que produce son muy semejantes a los del nitroprusiato de sodio.

5.

Trimazosin: emparentado quimicamente con el prasosin, tiene un efecto inhibidor de los receptores alfa 1 menos potente que el prasosin por lo que también es utilizado en el tratamiento de hipertensión arterial. b.- Bloqueantes alfa de acción irreversible:

1.

La fenoxibenzamina y la dibenamina: son haloalquilaminas que interactuan con los receptores alfa adren‚rgicos, bloqueadolos de una manera irreversible. La fenoxibenzamina aumentan la cantidad de neurotransmisor liberado en cada impulso nervioso y esto se debe al parecer, al bloqueo de los receptores alfa 2 presinápticos que median un mecanismo de retroalimentación negativa inhibidor de la liberación de norepinefrina de la neurona presinápticas. La fenoxibenzamina antagoniza las respuestas exitadoras mediadas por los receptores alfa de los músculos lisos y las glándulas exocrinas, el bloqueo se realiza con relativa lentidud y su acción persiste por 3 o 4 días. En el aparato cardiovascular, produce una reducción de la presión arterial, especialmente cuando existe hipovolemia. Produce

además un aumento prominente del gasto cardiaco y una disminución de la resistencia periférica, la resistencia vascular coronaria y cerebral se afectan muy poco con estas drogas y en el corazón los efectos de la norepinefrina no son afectados mayormente por estas sustancias. 2.

Usos terapéuticos: Los bloqueadores de los receptores alfa son utilizados en el tratamiento de la hipertensión arterial, sobretodo el prasosin ya que los resultados obtenidos con otros alfabloqueadores han sido decepcionantes por la taquicardia refleja y las palpitaciones que se añaden

3.

El feocromocitoma es una de las enfermedades en donde están indicados los alfabloqueadores, tanto en el diagnóstico como en el tratamiento preoperatorio de este tipo de pacientes. Otra indicación de estos medicamentos es la enfermedad vascular periférica, como la claudicación intermitente, el síndrome de Raynaud y la acrocianosis. una indicación muy frecuente es el vasoespasmo inducido por sustancias simpaticomiméticas exógenas que se antagonizan con el infiltrado local de fentonlamina de 5 a 10 mg en 10 ml de una solución de cloruro de sodio al 9/000 que impide la necrosis por vasoconstricción periférica severa.

2.- Bloqueantes de receptores beta Bloqueantes de los receptores beta no selectivos: En general los bolqueantes betaadrenérgicos son utilizados en el tratamiento de trastornos cardiovasculares que incluye hipertensión, angina de pecho y arritmias cardiacas. El propranolol fue el primer antagonista betaadrenérgico que se utilizó en la clínica. Es un agente bloqueador beta de actividad no selectiva y es capaz de bloquear los receptores beta en el músculo liso bronquial y esquelético, interfiriendo así en la broncodilatación producida por la epinefrina y otras aminas simpaticomiméticas, de este modo el propranolol no debe ser utilizado en pacientes con asma y tampoco en diabéticos por la glucólisis que produce. Esta situación ha determinado que en la actualidad se estén buscando nuevos betabloqueadores con especificidad sobre los receptores beta 1 es decir con cardioselectividad especifica, descubriéndose así el practalol y posteriormente el metoprolol y el atenolol.

Entre los bloqueadores beta no selectivos figuran: El propranolol, alprenolol, nadolol, oxprenolol, pindolol, sotalol y el timolol. Entre los agentes bloqueadores beta 1 selectivos se incluye el metaprolol, atenolol, acebutolol, pafenolol y tolamolol. 

Propranolol: Es un fármaco beta bloqueador no selectivo utilizado muy ampliamente en el tratamiento de la hiprtensión arterial, la profilaxis de la angina de pecho y en el control de ciertas arritmias cardiacas. Actúa bloqueando competitivamente los receptores beta 1 y beta 2 adrenérgicos y no presenta acción agonista intrínseca. En el sistema cardiovascular: disminuye la frecuencia y el gasto cardiaco, disminuye la presión arterial ligeramente en los sujetos en reposo. La resistencia periférica aumenta a consecuencia de los reflejos simpáticos compensadores. En algunos pacientes con severa enfermedad cardiaca el bloqueo betaadrenérgico puede causar retención progresiva de sodio y agua con edemas y

franca insuficiencia cardiaca, producido probablemente por los cambios hemodinámicos intrarrenales que forman parte de la adaptación al menor gasto cardiaco. La tolerancia al ejercicio disminuye en sujetos normales aunque ésta puede aumentar en los pacientes con angina de pecho. La circulación coronaria y el consumo de oxígeno por el miocardio también disminuyen como consecuencia de la reducción de la frecuencia cardiaca. 

Presión arterial: el propranolol es un agente antihipertensivo muy efectivo, reduce lentamente la presión arterial y sobre todo cuando se lo usa asociado a vasodilatadores que actúan directamente sobre los vasos, ya que la taquicardia refleja que se produce como respuesta al uso de estas drogas es bloqueada por la acción del propanolol. La acción del propranolol en la hipertensión se ha tratado de explicar por una serie de distintos mecanismos, entre los que se destacan: La reducción del gasto cardiaco y por otro lado los se sabe que los betabloqueadores inhiben la liberación de renina en el aparato yuxtaglomerular en el riñón. En el ritmo y en el automatismo cardiaco el propranolol (quizás por su acción estabilizadora de membranas, acción anestésica), reduce la frecuencia sinusal y la frecuencia espontánea de la despolarización de los marcapasos ectópicos y aminora la conducción en las aurículas y en el nódulo auriculo-ventricular por lo que puede producir un efecto antiarrítmico.

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Efectos metabólicos: Como casi todos los efectos metabólicos de las catecolaminas en el metabolismo de los hidratos de carbono y el de los lípidos están mediados por los receptores beta y los cambios de actividad de la adenilciclasa con la producción o no de AMPc. Los agentes betabloqueadores inhiben estas respuestas metabólicas, as¡ el propranolol inhibe el aumento de ácidos grasos libres en el plasma, inducido por la actividad del sistema simpático. La glucogenólisis muscular se encuentra inhibida por los betabloqueadores, determinando una reducción de la respuesta hiperglucémica a la norepinefrina. Por lo tanto los betabloqueadores deben de usarse con cuidado en aquellos pacientes propensos a la hipoglicemia y en particular en los pacientes diabéticos tratados con insulina.

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Otros efectos: El propranolol aumenta la resistencia de las vías a‚reas ya que inhiben la respuesta adrenérgica beta 2 de la norepinefrina en los bronquios, también antagonizan la relajación uterina producida por las catecolaminas, de igual manera bloquea el efecto antianafilactico de las catecolaminas sobre la liberación de histamina en el pulmón sensibilizado, inducida por un antígeno.

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Absorción, destino y excreción: se absorbe bien por la vía oral, se metaboliza en el hígado y sólo un tercio llega a la circulación sistémica, se liga a las proteínas hasta un 95% y su vida media es de aproximadamente de unas 3 a 4 horas, se motaboliza casi totalmente antes de ser eliminada y su producto metabólico es el 4hidroxipropranolol

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Preparados, vías de istración y dosis: Se encuentra en forma de clorhidrato de propranolol (Inderal) en tabletas de 10 a 90 mg y en ampollas de 1 ml con 1 mg

para uso EV. y en cápsulas de liberación sostenida. En la hipertensión se inicia con 40 mg dos veces al día pudiéndose aumentar gradualmente hasta 120 o 240mg por día y hasta 640 mg en algunos casos. El propranolol se puede utilizar en los casos de arritmias graves con una dosis de 1 a 3 mg istradas EV. lentamente y con el paciente monitorizado con ECG. Si no se obtiene una respuesta adecuada se puede dar una segunda dosis a los pocos minutos. En casos de sobredosis debe de istrarse atropina para contrarrestar la bradicardia, glucósidos cardiacos y diuréticos cuando se presente casos de insuficiencia cardiaca. Después de un infarto cardiaco la dosis recomendada es de 180 a 240 mg por día en tres o cuatro tomas al día. 

Toxicidad, efectos secundarios y precauciones: una depresión cardiaca seria con el tratamiento con porpranolol no es común, pero la insuficiencia cardiaca puede desarrollarse en forma súbita o lenta en corazones seriamente comprometidos por enfermedad o por otras drogas (anestésicos). Debe darse con cuidado en pacientes con función cardiaca inadecuada, y si están tratados con digital Los pacientes hipertensos que dejan de tomar bruscamente propranolol pueden presentar un rebote de riesgo mortal con presiones arteriales que pueden llegar algunas veces a sobrepasar los valores previos al tratamiento, por lo tanto, si se va a cesar un tratamiento con propranolol se recomienda hacerlo en forma gradual. El asma es una contraindicación del uso del propranolol, de la misma manera los pacientes diabéticos tratados con insulina o hipoglucemiantes orales. Los efectos secundarios que se presentan en el uso del propranolol son las náuseas, vómitos, diarreas leves y estreñimiento, otras veces se presentan, pesadillas, insomnio, alucinaciones y depresión.

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Usos terapéuticos: El propranolol tiene una indicación terapéutica en los cuadros de hipertensión arterial, arritmias supraventriculares y ventriculares, y en las intoxicaciones con digital, además se lo utiliza cuando se quiere reducir las probabilidades de un nuevo infarto de miocardio, en el hipertiroidismo, para inhibir las crisis de tirotoxicosis, en la ansiedad crónica y como profilaxis de la jaqueca.

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Nalodol: también es un agente bloqueador de los receptores beta no selectivo, no se metaboliza y es excretado sin cambios en la orina, su vida media es de 16 a 20 horas, puede istrarse una vez por día en el tratamiento de la hipertensión, no estabiliza las membranas como el propranolol ni tiene actividad agonista parcial, no atraviesa la barrera hematoencefálica y por lo demás presenta las mismas propiedades del propranolol. El nalodol (Corgard) se presenta en forma de tabletas para la vía oral de 40 a 160 mg y la dosis es de 40 mg una vez por día, ajustándose entre incrementos de 40 y 80 mg hasta obtener los efectos deseados, pudiendo llega hasta 320 a 640 mg por día en casos graves de hipertensión arterial o en angina de pecho.

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Timolol: es otro antagonisata beta no selectivo, cinco a diez veces m s potente que el propranolol, se absorbe bien por vía oral y su vida media es de unas 4 horas, es muy efectivo en el tratamiento de la hipertensión, angina de pecho y como

preventivo de un nuevo infarto. El maleato de timolol (Blocadren) se vende en forma de tabletas de 5, 10, y 20 mg y su dosis es de 10 mg dos veces por día, pudiendo llegar hasta 40 mg por día como dosis de mantenimiento habitual. También se presenta en forma de gotas oftálmicas (Timoptic) para el tratamiento del glaucoma crónico de Angulo abierto, ya que se ha demostrado que los betabloqueadores disminuyen la presión intraocular por disminución de la producción del humor acuoso. 

Pindolol: betaadrenérgico no selectivo con actividad agonista parcial, sin actividad estabilizadora de las membranas en dosis habituales, se absorbe bien por vía oral, tiene una vida media de 3 a 4 horas y es utilizado como agente antihipertensivo con una potencia muy similar a los demás betabloqueadores no selectivos. El pindolol (Visken) se presenta en forma de tabletas de 5 a 10 mg y la dosis recomendada es de 10 mg dos veces por día o de 5 mg tres veces al día. La dosis máxima recomendad es de 60 mg por día

 Bloqueantes adrenérgicos beta selectivos: Estos agentes se caracterizan por presentar una selectividad por los receptores beta 1, es decir que son cardioselectivos: 

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Metoprolol: es un antagonista adrenérgico beta 1 selectivo, desprovista de actividad agonista. Inhibe las respuestas inotrópicas y cronotrópicas del isoproterenol, reduce la actividad de la renina plasmática en pacientes hipertensos y en sujetos normales, observación que forma parte de la evidencia de que las células yuxtaglomerulares del riñón presentan receptores adrenérgicos tipo beta 1. El metoprolol se absorbe bien por en el tracto gastrointestinal y está sometido igual que el propranolol al metabolismo de primer paso en el hígado. tiene una vida media de 3 horas, se metaboliza ampliamente en el organismo y sólo se excreta un 10% sin cambios. Toxicidad, efectos secundarios y precauciones: Puede causar una cierta disminución del volumen espiratorio forzado en pacientes asmáticos, pero su efecto es menor que el producido por el propranolol. No inhibe mayormente la broncodilatación inducida por el isoproterenol. Entre los efectos secundarios se presenta la fatiga, cefaleas, mareos e insomnio, no debe usarse si existe insuficiencia cardiaca congestiva. El tartrato de metaprolol (Lopresor) se vende en tabletas orales de 50 a 100 mg y la dosis es de 100 mg por día pudiendo llegar hasta un máximo de 450 mg por día. En forma inyectable se presenta para el tratamiento del infarto de miocardio, tres inyecciones de 5 mg en bolo cada 2 minutos cuando el estado hemodiná mico del paciente ha sido estabilizado. El paciente debe estar siempre monitorizado. Atenolol: es un agente bloqueador selectivo de los receptores adrenérgicos beta 1, con poco efecto agonista y casi nada estabilizador de membranas, no se absorbe totalmente por vía oral, se excreta en gran parte modificado en la orina y su vida plasmática media es de 6 a 8 horas, pero su efecto antihipertensivo dura m s tiempo. Sus características son muy parecidas al metoprolol y el atenolol se presenta en

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tabletas de 50 a 100 mg, se istra por vía oral y la dosis es de 50 mg una vez por día pudiendo llegar hasta una dosis de 100 mg por día. Celiprolol: nuevo bloqueador cardioselectivo de los receptores beta y vasodilatador para el tratamiento de los casos leves a moderados de hipertensión arterial tan solo con una dosis diaria. el celiprolol bloquea los receptores B1 cardiacos con un efecto menor sobre los receptores B2 bronquiales. El bloqueo dura unas 24 hs. después de una dosis oral de 400 mg y a igual que el pindolol y el acebutol el celiprolol ejerce un efecto agonista parcial en la actividad de los receptores beta que limita la bradicardia en reposo, de la misma manera reduce la resistencia vascular periférica al estimular los receptores B2 aunque también podría actuar relajando directamente los músculos lisos vasculares. El celiprolol es bastante hidrosoluble por lo que su penetración en el SNC es mínima, se absorbe muy rápidamente, su periodo de semidesintegración es de 4 a 5 hs. y se excreta por igual en la orina y con las heces. Efectos cardiovasculares: en una sola dosis diaria de 400 mg. baja la presión arterial de los pacientes hipertensos ppor su acción vasodilatadora y no por una disminución del gasto cardiaco, desacelera menos al corazón. Los efectos indeseables del celiprolol se presentan con menos frecuencia que con el resto de los beta bloqueadores y entre ellos figuran: fatiga, mareos y cefaleas. 3.- Bloqueantes de los receptores alfa y beta adrenérgicos:

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Labetalol: es un fármaco antihipertensivo de propiedades farmacológicas exclusivas y complejas con actividad bloqueadora beta no selectiva y bolqueadora alfa 1 selectiva, inhibe la recaptación de norepinefrina en las terminaciones nerviosas, el labetalol es unas 10 veces menos potente que la fentolamina para bloquear los alfareceptores y unas tres veces menos potente que el propranolol para bloquear los betareceptores. El labetalol se absorbe bien por la vía oral y su vida media en el plasma es de unas 5 horas, el 5% de la droga es excreta por la orina sin modificaciones. Es una potente droga antihipertensiva por lo que ha sido utilizado en el tratamiento de la hipertensión esencial y ultimanete en el tratamiento de la hipertensión del embarazo. Se presenta en forma de tabletas de clorhidrato de labetalol (Normodine, Trandete) de 200 y 300 mg y la dosis usual es de 100 mg dos veces por día.

B.- Bloqueadores neuronales adrenérgicos 1.- Inhiben la síntesis de noradrenalina: Son drogas que inhiben la s¡ntesis de noradrenalina dentro de las neuronas adren‚rgicas y entre ellas tenemos: 1.

Alfametiltirosina: (Metitirosina) es un inhibidor competitivo de la tirosinahidrolasa, enzima que cataliza la síntesis de la dihidroxifenildopamina (DOPA) provocando una reducción de la síntesis de dopamina y noradrenalina en el sistema nervioso central y la periferia. La metitirosina se absorbe bien por vía

oral y gran parte se elimina por orina sin cambios. El efecto secundario m s frecuente es la sedación, signos extrapiramidales como temblor y deterioro locomotor. Es utilizada en el tratamiento del feocromocitoma, unos 7 días antes de la intervención quirúrgica. Se presenta en cápsulas de 250 mg y su dosis es de 250 mg cuatro veces por día. 2. Inhibidores de la MAO: estas drogas inhiben la desaminación oxidativa de la norepinefrina, pero por su efecto tóxico y peligrosas interacciones tiene muy poco empleo en el tratamiento de la hipertensión arterial, pero es muy utilizado como agente antidepresivo. 2.-Drogas que alteran el almacenamiento intravesicular de noradrenalina: 

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Reserpina: es un alcaloide extraído de la Rauwolfia Serpentina, actúa agotando las reservas de catecolaminas y de serotonina en muchos órganos incluso el cerebro y la médula suprarrenal, casi toda las catocolaminas se desaminan intraneuronalmente, y su restauración en los tejidos es en forma lenta. El efecto de la istración de reserpina es una disminución lenta de la presión arterial, asociada con a bradicardia y con un menor gasto cardiaco. La reserpina actúa centralmente, produciendo un estado de indiferencia a los estímulos ambientales, efectos muy parecidos a las fenotiazinas. Se presenta en forma de tabletas de 0.1 a 1 mg y la dosis varía entre 0.1 a 1 mg por día, pudiendo necesitarse hasta tres semanas para lograr su efecto antihipertensivo. Toxicidad, efectos secundarios y precauciones: Las respuestas indeseables a la reserpina se producen principalmente en el SNC y el tracto gastrointestinal. El leve efecto sedante es aconsejable en algunos pacientes pero en otros aún con pequeñas dosis se pueden presentar pesadillas y depresión psíquica que llevan al paciente hasta la hospitalización y en algunas veces al suicidio. La reserpina está contraindicada en pacientes con antecedentes de episodios depresivos. Con dosis de 0.25 mg o m s se presenta aumento de la secreción gástrica que pueden llevar a la úlcera y hemorragia digestiva. También es frecuente la aparición de fenómenos extrapiramidales. Otros efectos secundarios son la congestión nasal y el rubor, últimamente se ha demostrado una mayor frecuencia de cáncer de mamas en pacientes que son tratados con reserpina. La única indicación importante de la reserpina en la actualidad es la hipertensión arterial.

3.- Bloqueadores de la liberación de noradrenalina: 

Guanetidina: La guanetidina es la droga que deprime la función de los nervios adrenérgicos post-ganglionares. El principal efecto de esta droga es la inhibición de las respuestas a la estimulación de los nervios simpáticos y a las aminas simpaticomiméticas de acción indirecta (tiramina anfetamina), esta inhibición es presináptica, a nivel del ganglio autónomo. La guanetidina posee actividad anestésica local y su istración disminuye notablemente la concentración de norepinefrina en los tejidos. Es captada y almacenada por los nervios adrenérgicos y

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al parecer se acumula en los gr nulos de almacenamiento intraneuronales de los que desplaza a la noerpeinefrina y luego es liberda cuando la fibra es estimulada, pudiendo definírsela también como un falso neurotransmisor. Gran parte de la norepinefrina desplazada es desaminada por la MAO intraneuronal Los efectos de la guanetidina se deben a la reducción de la respuesta a la activación nerviosa simpática por disminución en la liberación del neurotransmisor, las respuestas mediadas por los receptores adrenérgicos alfa y beta son suprimidas más o menos por igual. La concentración de catecolaminas en la médula suprarrenal no disminuye con la guanetidina del mismo modo las concentraciones de catecolaminas en el SNC ya que no penetran la barrera hematoencefálica. En el sistema cardiovascular la inyección EV r pida produce una característica respuesta trifásica. Primero hay una rápida caída de la presión arterial asociada con un mayor gasto cardiaco y menor resistencia periférica, por acción directa de la droga en los vasos periféricos. En segundo lugar se presenta un aumento de la presión que puede durar varias horas. finalmente se presenta un descenso de la presión arterial pulmonar y sistémica que puede durar varios días, este periodo se acompaña generalmente de bradicardia menor presión de pulso y menor gasto cardiaco. Absorción, destino y excreción: La absorción es relativamente constante y puede variar de 3 a 30%, se depura por el riñón. Se presenta en forma de sulfato de guanetidina (Smelin) en tabletas de 10 y 25 mg y la dosis varía entre 25 y 50 mg en una sóla toma al día. Toxicidad, efectos secundarios y precauciones: Los efectos de guanetidina son acumulativos por periodos prolongados y los efectos adversos pueden aparecer o progresar durante muchos días y no ceden aún cuando ya no se istra en medicamento. El efecto terapéutico de la guanetidina puede desaparecer con el uso de los depresores tricíclicos y con la promazina. La complicación más frecuente es la hipotensión postural. Su única indicación es el tratamiento de la hipertensión arterial. Guanadrel: Las propiedades del guanadrel son muy semejantes a las de la guanetidina, su acción es la de bloquear la liberación de epinefrina. Se absorbe rápidamente por vía oral, su vida media es de 10 horas y su efecto antihipertensivo máximo se alcanza en 4 a 6 horas, no penetra la barrera hematoencefálica. Se presenta en forma de sulfato de guanadrel en tabletas de 10 y 25 mg y la dosis inicial es de 10 mg al día ajustándose a intervalos semanales y la dosis máxima que se puede alcanzar es de 20 75 mg por día divididas en dos tomas. Bretilio: (TM10) Descubierto en 1950, se lo consideró como un agente anihipertensivo, actualmente es considerado como un potente antiarrítmico. El bretilio inhibe la liberación de norepinefrina en las terminaciones nerviosas adrenérgicas y también la captación de norepinefrina y epinefrina en dichas terminaciones por lo que es capaz de potenciar las acciones de las catecolaminas circulantes, otra acción importante es el efecto anestésico local selectivo que tiene sobre las terminaciones nerviosas adrenérgicas. Es muy utilizado como antiarrítmico. Betanidina y Debrisoquina: con las mismas características de las anteriores son utilizados como antihipertensivos pero con una acción menos duradera que la guanetidina.

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4.- Drogas que estimulan los receptores alfa 2: Alfa-metil-dopa: es uno de los antihipertensivos m s antiguos y m s ampliamente usados, es un derivado de la fenilalanina. Mecanismo de acción: en un principio se pensé en la posibilidad que la metildopa se convertía en un falso neurotransmisor(alfametilnoradrenalina) en las terminaciones nerviosas adrenérgicas. Actualmente se sabe muy bien que la alfametilnoradrenalina es un potente agonista alfa2-adrenérgico que lleva a una disminución del eflujo simpático a nivel central. La metildopa reduce la resistencia periférica total sin producir cambios del volumen minuto o la frecuencia cardiaca La presión arterial desciende en un máximo de 4 a 6 horas después de una dosis oral y cae m s cuando el paciente está de pié que cuando está acostado. La secreción de renina también disminuye, aunque esto no es el efecto dominante de la droga Absorción, metabolismo y excreción: la absorción de la metildopa por vía oral es incompleta y variable, su mayor concentración en el plasma se obtiene a las 2 o 3 horas y su eliminación no depende de la vía de istración. Preparados vías de istración y dosis: la metildopa se presenta en forma de tabletas orales con 125, 250 y 500mg y la dosis usual es de 250 mg dos veces al día. Toxicidad y precauciones: los efectos colaterales m s frecuentes con la metildopa son la hipotensión postural, mareos, sequedad de la boca y cefaleas. Es muy frecuente una disminución de la agudeza mental, alteraciones del sueño, depresión, congestión nasal, impotencia, ansiedad visión borrosa y signos parkinsonianos. M s raros pero m s preocupantes son la anemia hemolítica, trombocitopenia, leucopenia, hepatitis y síndrome lúpico. Un 20% de los pacientes desarrolla test de Coombs directo positivo. La hepatitis es generalmente revercible y puede ocurrir aún después de tres Alos de iniciado el tratamiento. Otras veces pueden presentarse erupciones cutá neas, miocarditis, sincope y cuadros de hiperprolactinemia. Su principal indicación es la hipertensión arterial. Clonidina: en un comienzo fue utilizada como descongestivo nasal, posteriormente se descubrió que es un potente antihipertensivo cuyo mecanismo de acción todavía es muy complejo, pero sus acciones más importantes es la de antagonizar los receptores alfa 2 adrenérgicos y sus efectos en un determinado sitio depende de la concentración endógena de norepinefrina. As¡ si la tasa de liberación de norepinefrina es alta la clonidina puede aparecer como antagonista. Dado que los efectos agonista y antagonistas parciales pueden ser ejercidos en los receptores presinápticos o postsinápticos en múltiples sitios en el SNC la interpretación lógicamente es difícil. Sin embargo hay evidencia de efectos de la droga en el hipotálamo y el bulbo raquídeo con un resultado neto de disminución del eflujo simpático desde el SNC. Por vía EV la clonidina produce un aumento transitorio de la presión arterial seguido de una disminución m s prolongada. La hipertensión inicial es el resultado de la estimulación de los receptores alfa 1 vasculares postsinapticos. La posterior depresión generalizada del aparato cardiovascular que lleva a la hipotensión, bradicardia y disminución del volumen minuto, es el resultado de las reducciones inducidas por la clonidina de las descargas expontáneas a partir de los nervios esplácnicos y cardiacos. Periféricamente la clonidina altera la

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neurotransmisión adrenérgica por activación de los receptores alfa 2 que son inhibidores presinápticos. La istración de clonidina da como resultado una reducción de la frecuencia cardiaca y el volumen sistólico en pacientes en posición supina, también reduce la resistencia periférica total del paciente si éste se encuentra de pie. En general los efectos antihipertensores son paralelos a las reducciones de las concentraciones de noradrenalina circulante. La clonidina reduce la resistencia renovascular sin modificar el flujo sanguíneo renal o la tasa de filtración glomerular, de tal manera que la clonidina es un buen agente antihipertensivo en los pacientes con insuficiencia renal incluidos aquellos sometidos a hemodiálisis Absorción, metabolismo y excreción: se absorbe rápidamente y casi en forma total por vía oral, la concentración máxima ocurre en 1 a 3 horas y su vida media es en promedio unas 9 horas. La disminución de la presión arterial se puede obtener con valores hasta de 1.5 a 2 ng/ml de tal manera que la dosis nesesaria para mantener esta concentración es de 0.3 mg, habiendo poca justificación para utilizar en el tratamiento dosis mayores a las indicadas. la clonidina es muy soluble en lípidos y por lo tanto su penetración en el SNC es muy fácil. Se degrada en el hígado y se elimina por vía renal, en pacientes con insuficiencia renal es recomendable disminuir las dosis ya que la vida media de la droga aumenta en 18 a 41 horas. La clonidina catapresan se presenta en forma de tabletas de 0.1, 0.2 y 0.3 mg y la dosis usual es de 0.2 a 0.8 mg en dos o m s tomas al día. en crisis hipertensivas se utiliza el preparado parenteral. Toxicidad y precauciones: los efectos colaterales más frecuentes son la xerostomía y la sedación, otros efectos son la sequedad de boca, mareos, dispepsia e impotencia, en otras oportunidades se puede presentar retención de líquido y aumento de peso con pérdida de la actividad hipotensora, pero estos efectos son corregibles con la istración de diuréticos. Algunas veces se presentan pesadillas, ansiedad, depresión, erupciones, edema angioneur¢tico, urticaria, alopecia y prurito. Reacciones m s raras son la retención urinaria, ginecomastia, hiperglucemia y mayor sensibilidad al alcohol. La supresión brusca del tratamiento con blondina puede desencadenar crisis hipertensivas letales, por aumentar la concentración de catecolaminas circulantes. Estas crisis requieren de un tratamiento enérgico con vasodilatadores como el nitroprusiato de sodio o una combinación de alfa y beta bloqueadores, o alternativamente con reistración de clonidina. La sobredosis de clonidina incluyen depresión del sensorio, de la presión arterial, frecuencia cardiaca y de la respiración y el tratamiento consiste en un buen sosten ventilatorio y de la función cardiaca con atropina, adrenalina, dopamina y líquidos EV