Jurnal Cushing Syndrome 726a2j

Cushing Syndrome: Suatu Penyakit Endokrin yang Tidak Jarang Federica Guaraldi, MD and Roberto Salvatori, MD

Latar Belakang: Cushing syndrome (CS) disebabkan oleh paparan lama dengan glukokortikoid dosis tinggi yang berasal dari sumber endogen atau eksogen. Penyebab paling sering dari CS endogen adalah pituitary adenoma (Cushing disease). Penyebab lainnya adalah tumor adrenokortikal dan neoplasia yang memproduksi adrenocorticotropin ekstra pituitary Tujuan:

Artikel

ini

memberi

informasi

terbaru

mengenai

peningkatan

prevalensi CS pada populasi pasien tertentu. Peneliti memberikan suatu pedoman klinis bagi dokter keluarga agar dapat mengenali CS, membahas kelebihan dan kekurangan dari berbagai pemeriksaan diagnostik, dan membahas pilihan terapinya. Hasil: Insiden CS adalah 10 hingga 15 orang tiap 1 juta penduduk; pasien dengan diabetes, obesitas, hipertensi, dan osteoporosis memiliki prevalensi CS yang paling tinggi. Manifestasi klinis dari CS berkisar mulai gambaran klinis yang khas (striae ungu, facial plethora, proximal myopathy) hingga kondisi-kondisi umum seperti hipertensi, obesitas, dan diabetes. Pedoman praktek klinis menyarankan pemeriksaan biokimiawi untuk skrining CS; namun, sensitivitas dan spesifisitas dari pemeriksaan ini bervariasi. Oleh karena itu, diperlukan analisis yang cermat untuk mencegah terjadinya kesalahan diagnosis. Kesimpulan: CS terkadang sulit didiagnosis. Pendekatan sistemik dalam pemeriksaan pasien dan peningkatan kesadaran akan populasi pasien yang berresiko tinggi akan dapat mengidentifikasi penyakit ini dengan tepat waktu Kata kunci: diagnosis dengan bantuan komputer, kortisol, Cushing Syndrome, Diagnosis, Metabolik

Seorang wanita post menopause berusia 52 tahun memiliki riwayat obesitas (body mass index [BMI] = 32), riwayat diabetes mellitus tipe 2 selama 4 tahun, dan riwayat hipertensi selama 3 tahun, yang diobat dengan obat-obatan oral. Pasien mendapatkan terapi metformin dan sitagliptin untuk diabetes (glycosylated hemoglobin [HbA1c] = 7.8%), dan hipertensinya dikontrol dengan angiotensinconverting enzyme inhibitor dan calcium channel blocker. Selain itu, ia diterapi dengan sertraline untuk mengatasi depresi. Pasien datang ke unit gawat darurat karena nyeri kaki yang persisten tanpa ada riwayat trauma. Radiograf menunjukkan adanya fraktur dari tulang metatarsal ketiga. Fraktur ini ditangani dengan imobilisasi. Adanya cedera ini membuat dokter keluarganya menyarankan agar pasien melakukan pemeriksaan kepadatan mineral tulang. Skor T dari lumbar (-2.4) dan leher femur (-2.3) menunjukkan osteopenia. Namun, pemeriksaan untuk mencari penyebab berkurangnya densitas tulang ini semuanya dalam batas normal (serum kalsium, hormon parathyroid, dan vitamin D) dan pasien diberi bifosfonat untuk mencegah pengeroposan tulang lebih lanjut. Empat bulan kemudian, pasien dibawa ke UGD karena nyeri abdomen akut dan didiagnosis dengan divertikulitis. Hasil computed tomography (CT) scan abdomen menunjukkan massa adrenal densitas rendah berukuran 2 cm di sisi kiri. Pemeriksaan follow-up menunjukkan metanephrine urin normal, urinary free cortisol (UFC) tepat di bawah batas atas (47 µg/24 jam; batas atas normal <50 µg/24 jam), dan plasma adrenocorticotropic hormone (ACTH) rendah (<5 pg/mL). Diagnosis Cushing syndrome (CS) mulai dipertimbangkan. Kegagalan supresi kortisol (5.2 µg/dL; normal <1.8 µg/dL) setelah pemberian dexamethasone 1 mg (dexamethasone suppression test [DST]), dan 2 peningkatan ringan dari kadar kortisol dalam saliva pada malam hari menegakkan diagnosis ini. ia menjalani adrenalektomi laparoskopik kiri. Setelah periode insufisiensi adrenal selama 9 bulan, sekresi kortisolnya normal kembali. Pasien mengalami penurunan berat badan (BMI = 27, 1 tahun setelah operasi), hipertensinya membaik, diabetesnya dapat terkontrol (HbA1C = 6.3%) dengan metformin saja, dan ia tidak mengalami fraktur baru. Sebagai orang pertama yang berhubungan dengan pasien yang memiliki tandatanda kelebihan kortisol, dokter keluarga harus dapat mengenali tanda-tanda hypercortisolism dan memberikan terapi terbaik untuk pasien mereka.

Hypercortisolism dan Cushing Syndrome Cushing syndrome disebabkan oleh glukokortikoid yang berlebihan, baik yang berasal dari sumber eksogen maupun endogen. CS eksogen (iatrogenik), jenis yang paling sering ditemui, disebabkan oleh penggunaan kortikosteroid oral, intra artikular, topikal, atau inhalasi yang berlebihan sebagai terapi anti inflamasi atau immunosupresan.

Karena CS iatrogenik disebabkan oleh obat-obatan, maka

perlu dilakukan penurunan dosis obat secara bertahap untuk menghentikan pemberian obat ini. CS endogen disebabkan oleh gangguan sekresi dinamis dari aksis hypothalamus–pituitary–adrenal (HPA) yang normal (Gambar 1A), yang menyebabkan sekresi kortisol yang berlebihan. Bentukan paling umum dari CS endogen

adalah

ketergantungan

ACTH.

Cushing

disease

(CD)

adalah

ketergantungan ACTH (ACTH dependent) yang disebabkan oleh adenoma pituitary yang mendekresi ACTH, yang terjadi pada 80-85% kasus (Gambar 1B). Sejumlah kecil kasus CS (<10%) karena ACTH disebabkan oleh sekresi ACTH ektopik (non pituitari) (EAS) atau neoplasia jinak atau ganas yang merilis hormon kortikotropin, seperti tumor neuroendokrin (Gambar 1D). pasien lainnya (15-20%) memiliki ACTHindependent CS, yang disebabkan oleh hiperplasia adrenokortikal bilateral atau tumor adrenokortikal yang mensekresikan kortisol secara berlebihan, sehingga menekan ACTH (Gambar 1C). Pemeriksaan radiografi dapat mengidentifikasi massa pada adrenal. Sejumlah tumor adrenal yang terdeteksi ini memiliki hormon yang aktif. Hal ini menunjukkan bahwa jumlah penderita ACTH-independent CS jauh lebih banyak daripada yang diperkirakan sebelumnya.

Peningkatan Prevalensi Cushing Syndrome Hanya sedikit informasi epidemiologis yang diketahui tentang insiden dan prevalensi CS. Penyakit ini diperkirakan terjadi pada 10-15 orang per 1 juta populasi tiap tahunnya. Oleh karena itu, Office of Rare Diseases of the National Institutes of Health (NIH) menggolongkan penyakit ini sebagai penyakit yang jarang. Penelitian di Italia, Spanyol, dan Denmark melaporkan bahwa insiden tahunan dari penyakit ini adalah 0.7 hingga 2.4 per 1 juta populasi tiap tahunnya. Meskipun prevalensinya di

populasi umum sangat sedikit, penelitian terbaru menunjukkan bahwa prevalensinya sangat tinggi pada pasien yang berresiko tinggi, seperti pada penderita diabetes mellitus, hipertensi, dan osteoporosis (terutama jika terdapat fraktur). Sebuah penelitian pada 294 pasien diabetes mellitus tipe 2 dan 189 kontrol dengan usia, jenis kelamin, dan BMI yang serupa menemukan bahwa Prevalensi hypercortisolism sub klinis lebih tinggi pada penderita diabetes daripada pada kontrol (9.4% vs 2.1%). Menariknya, hypercortisolism umumnya terjadi karena gangguan pada adrenal. Sebanyak 200 pasien dengan diabetes mellitus yang tidak terkontrol dengan baik (HbA1C 8%) menjalani skrining hypercortisolism dan 5.5% di antaranya didiagnosis dengan CS, mayoritas karena gangguan adrenal. Pada sebuah penelitian pada penderita

osteoporosis

tanpa

hypercortisolism,

4.8%

pasien

memiliki

hypercortisolism subklinis. Prevalensi ini meningkat hingga 10.8% pada penderita osteoporosis dengan fraktur vertebrae. Di antara 1020 pasien hipertensi, 21 orang (2.1%) memiliki kadar kortisol yang tinggi. Laporan ini perlu dikonfirmasi oleh penelitian yang lebih besar dan hasilnya dapat dipertimbangkan sebagai bahan pembuatan pedoman skrining pasien. Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan bahwa insiden CS lebih tinggi daripada yang diperlkirakan sebelumnya. Namun, skrining CS menimbulkan kontroversi, karena kekurangannya dianggap melebihi kelebihannya.

Mengenali Hypercortisolism pada Pasien Anda Identifikasi CS dini dapat mencegah terjadinya konsekuensi fisik jangka panjang dan meningkatkan mortalitas yang dapat terjadi bila penyakit ini tidak diobati. Seperti yang dijelaskan di laporan kasus pasien pada awal artikel ini, identifikasi CS seringkali sangat rumit hingga penegakkan diagnosis tertunda. Penegakkan diagnosis yang terlambat ini umumnya disebabkan karena tanda-tanda dan gejala hypercortisolism seperti obesitas, diabetes, hipertensi, tulang keropos, dan depresi sangat sering ditemukan pada populasi umum (Tabel 1). Skrining CS harus dilakukan pada semua pasien yang memiliki massa di adrenal, terutama jika kepadatan CT nya rendah (<20 Hounsfield units).

Gambar 1. Perbedaan aksis hypothalamus–pituitary–adrenal (HPA) antara pasien normal dan pasien CS. A: HPA aksis normal. B: Adrenocorticotropic hormone (ACTH) dependent (Cushing disease). C: ACTH independent (Cushing syndrome). D: Ectopic ACTH syndrome. CRH, corticotropin-releasing hormone.

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa prevalensi CS lebih tinggi daripada yang diperkirakan sebelumnya. Hal ini menimbulkan pertanyaan, apakah skrining perlu dilakukan pada penderita yang memiliki diagnosis klinis yang disebabkan oleh kelebihan kortisol endogen. Meskipun terdapat pedoman klinis mengenai metode, diagnosis, dan pilihan terapi; belum ada pedoman mengenai kapan skrining perlu dilakukan. Pendekatan “jika Anda memikirkan tentang hal itu, Anda sebaiknya melakukannya” menimbulkan sejumlah besar pemeriksaan yang sebenarnya tidak diperlukan. Hal ini dapat mengurangi jumlah pasien yang tidak terdeteksi. Diagnosis CS sulit ditegakkan, karena dokter seringkali tidak waspada akan tanda dan gejala dari penyakit ini dan tidak mengetahui populasi pasien yang berresiko tinggi. Pemeriksaan skrining juga seringkali tidak dilakukan karena memberi beban finansial pada sistem kesehatan. Gambaran

klinis

dari

hypercortisolemia

meliputi

facial

plethora,

supraclavicular fat pads, buffalo hump, truncal obesity, dan purple striae (Tabel 1). Pada kasus ini, pemeriksaan biokimiawi dapat mengkonfirmasi kecurigaan klinis ini. Apabila tanda dan gejalanya tidak jelas, maka hal ini disebut dengan CS subklinis (atau preklinis). Keadaan gangguan pengaturan kortisol ini umumnya terjadi pada ACTH-independent CS. Definisi “subklinis” digunakan karena penyakit ini dapat berevolusi menjadi hypercortisolism klinis. Kriteria dari CS subklinis masih kontroversial, dan hingga saat ini belum ada konsensus mengenai definisinya. Konferensi NIH State-of-the-Science menyarankan penggunaan istilah “hipersekresi glukokortikoid otonom subklinis” untuk menggambarkan keadaan ini. Diagnosis ini ditegakkan melalui 2 kriteria yang disertai dengan tanda-tanda hypercortisolism, seperti peningkatan UFC atau DST yang abnormal atau uji saliva:

(1) pasien tidak memiliki fenotipe CS yang jelas, meskipun terdapat tanda-tanda fisik yang menunjukkan hypercortisolism (rasa penuh di wajah atau supra klavikula dan obesitas sentral); dan (2) pasien memiliki massa di adrenal. Tekanik pencitraan dapat mengidentifikasi tumor sebelum timbul gejala klinis. Namun, insiden CS subklinis terus meningkat dan diperkirakan akan melebihi CS klinis. Penyakit ini harus dibedakan dengan pituitary CS ringan dan keadaan hypercortisolism yang terjadi pada stress kronis, depresi, dan penggunaan alkohol yang berlebihan. Hal ini disebut dengan “sindroma pre Cushing”. Diagnosis banding ini sulit dibedakan, bahkan oleh ahli endokrin. Oleh karena itu, masalah ini tidak akan dibahas dalam artikel ini. Apabila terdapat kecurigaan CS klinis, langkah pertama yang harus dilakukan adalah mengkonfirmasi adanya hypercortisolemia. Setelah diagnosis CS terkonfirmasi, harus dicari tahu penyebab dasarnya. Pemeriksaan skrining biokimiawi yang spesifik untuk mengukur kadar kortisol bebas dan serum serta metode pencitraan yang sensitif untuk mengidentifikasi neoplasma pada kelenjar adrenal dan pituitary dapat meningkatkan identifikasi penyakit ini.

Tabel 1. Gambaran klinis dari Cushing Syndrome Tanda

yang

Tanda umum

Gejala

Gejala Umum

lebih spesifik Striae (lebar >1

Acne

Spesifik Tidak ada

Depresi

cm)

Edema perifer

Lelah

Facial plethora

Kelemahan otot

Penambahan

Myopati

Obesitas trunkus

badan

proksimal

Supraclavicular fullness

Nyeri punggung

Mudah memar

Dorsocervical

Iritabilitas

hump

“buffalo”

berat

Penurunan libido Gangguan menstruasi

Adanya kelainan anatomi pituitary atau adrenal tidak selalu berarti bahwa kelainan ini mengganggu keseimbangan hormon atau memerlukan tindakan operasi. Terlebih

lagi, tingginya prevalensi penyakit lain yang menimbulkan gejala CS, seperti sindroma polikistik ovarium, harus tetap diingat.

Gambar 2. Algoritme proses keputusan klinis untuk mendiagnosis pasien dengan suspek Cushing syndrome (CS). UFC, urinary free cortisol; DST, dexamethasone suppression test; Dex, dexamethasone; CRH, corticotropinreleasing hormone.

Metode Pemeriksaan Biokimiawi Kadar kortisol dalam tubuh berubah-ubah sesuai dengan siklus harian, dimana kadar tertinggi ditemukan pada pagi hari dan kadar terrendah ditemukan pada malam hari. Pemeriksaan biokimiawi tidak harus dilakukan oleh ahli endokrtin. Dokter keluarga dapat mengikuti pedoman praktek klinis, yang menyarankan salah satu dari ketiga metode pemeriksaan berikut ini untuk menskrining CS pada pasien: uji UFC 24 jam, uji kortisol saliva pada malam hari, atau 1-mg overnight DST (Gambar 2). Pemeriksaan ini mendeteksi peningkatan kadar kortisol dalam urin atau saliva atau menunjuukan yang abnormal ke aksis HPA, yang semuanya merupakan karakteristik dari CS (namun tidak eksklusif pada penyakit ini). seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, tidak ada tanda eksklusif untuk CS. Tidak ada rekomendasi mengenai penggunaan satu dari ketiga pemeriksaan skrining ini. kami menyarankan agar dokter keluarga secara konsisten menggunakan 1 jenis pemeriksaan agar dapat memahami lebih dalam mengenai kelebihan dan kekurangan dari pemeriksaan tersebut. Karena kadar kortisol bervariasi dan sensitivitas dan spesifisitas dari pemeriksaan ini sub optimal, diperlukan 2 hasil pemeriksaan yang positif sebelum diagnosis CS dapat ditegakkan.

Karakteristik spesifik dari pemeriksaan biokimiawi Kortisol Bebas dalam Urin

Pemeriksaan UFC mengukur kadar kortisol bebas dalam waktu 24 jam dengan menggunakan metode berbasis antibodi atau metode liquid chromatography. Nilai lebih dari 4 kali batas normal dapat digunakan untuk menegakkan diagnosis CS, sedangkan hypercortisolism tingan umumnya memiliki kadar 2 hingga 3 kali melebihi normal. Kadar kortisol yang berlebihan ini juga ditemukan pada pasien dengan stress, depresi atau overdosis alkohol (sindroma pre Cushing). UFC pada pasien dengan CS subklinis mungkin masih dalam batas normal. Untuk memastikan akurasi pemeriksaan ini, klirens kreatinin pasien harus dikukur, karena pemeriksaan UFC tidak akurat bila klirens kreatiin pasien >60 mL/menit; selain itu, UFC juga tampak meningkat lebih dari yang sebenarnya pada pasien yang menghasilkan lebih dari 5L urin setiap harinya. Beberapa obat-obatan dapat mempengaruhi kadar kortisol secara langsung atau tidak langsung (digoxin, carbamazepine, dan glukokortikoid sintetik), sehingga harus dipertimbangkan saat mengukur UFC pasien. volume urin 24-jam dan kadar kreatinin alam urin juga harus diperhatikan, karena hal ini dapat mencerminkan pengumpulan bahan yang kurang atau berlebihan. Dokter harus memastikan kepatuhan pasien terhadap protokol pemeriksaan, karena seringkali diagnosis salah ditegakkan karena cara pengumpulan yang tidak tepat. Yang terakhir, penghitungan ulang perlu dilakukan, terutama apabila UFC total terlampaui tinggi atau rendah, untuk memastikan agar UFC total terhitung dengan benar.

Kortisol Saliva pada Malam Hari Pemeriksaan kadar kortisol dalam saliva pada malam hari dapat mengukur kadar kortisol bebas saat tingkat produksinya berada di titik terrendah dalam waktu 24 jam (umumnya pada jam 11-12 malam). Pada penderita CS, tidak ada pola siklik sekresi kortisol, sehingga kadar kortisol pada malam hari tidaklah rendah. Waktu pengumpulan harus disesuaikan dengan waktu tidur pasien yang normal, dan harus disesuaikan pada pasien yang selalu tidur pada waktu subuh. Pemeriksaan ini dapat dilakukan di kebanyakan laboratorium komersial yang besar. Pasien diberi tabung kosong untuk mengumpulkan saliva, atau kapas untuk dikunyah selama 2 hingga 3 menit lalu diletakkan dalam tabung plastik. Karena tabung ini sangat stabil pada suhu ruangan, tabung ini dapat dikirim ke laboratorium

untuk dianalisis. Gaya hidup dan kebiasaan pasien (misalnya, jadwal tidur yang tidak teratur, seperti pada pekerja shift, atau kebiasaan merokok sebelum pemeriksaan) dapat mempengaruhi hasil pemeriksaan, sehingga harus dihindari. Pengaruh dari kontaminasi darah juga belum diketahui, sehingga pasien harus ditanya apakah ia langsung menggosok giginya segera setelah pengumpulan saliva. Metode pemeriksaan ini dapat mendiagnosis CS dengan akurat, karena sensivitas dan spesifitasnya yang tinggi.

Uji Supresi Dexamethasone DST menggunakan dexamethasone, suatu glukokortikoid sintetik, untuk menekan produksi ACTH dan sekresi kortisol. Pemeriksaan skrining yang dianjurkan adalah DST 1 mg pada sepanjang malam hari, yang mengukur serum kortisol pada jam 8 pagi setelah pemberian dexamethasone oral pada jam 11 malam. Bila kadar kortisol <1.8 µg/dL, sensitivitas dari DST ini <95%. Sebuah laporan yang membandingkan senstivitas dari DST pada malam hari dengan DST selama 2 hari menunjukkan bahwa kedua uji ini memiliki sensitivitas yang sama besar. Riwayat pasien harus ditanyakan untuk mencegah hasil false-positive karena peningkatan klirens dexamethasone oleh hepar yang disebabkan oleh konsumsi alkohol berlebih atau penggunaan obat-obatan seperti fenitoin atau rifampin. Pada kasus yang membingungkan, dapat dilakukan pemeriksaan kadar dexamethasone dan kortisol secara simultan. Peningkatan serum kortisol karena peningkatan globulin pengikat kortikosteroid yang disebabkan oleh estrogen oral dapat mengurangi spesifitas pemeriksaan ini. Terdapat sejumlah penelitian untuk mengetahui pemeriksaan mana yang paling baik untuk mendiagnosis CS. Namun, belum ada penelitian yang membandingkan kualitas antar pemeriksaan untuk mengetahui siapa dan kapan pemeriksaan ini perlu dilakukan. Sebuah meta-analisis terbaru menemukan bahwa ketiga pemeriksaan ini memiliki tingkat akurasi yang sama. Pemeriksaan kortisol dalam salive dan DST tampaknya lebih sensitif daripada UFC. Pada kasus tertentu, pemeriksaan skrining biokimiawi mungkin tidak dapat menegakkan diagosis CS, karena saling berlawanan satu sama lain. Karena banyaknya massa adrenal dan

adenoma pituitary yang tidak berhubungan dengan CS, pencitraan sebaiknya hanya digunakan

setelah

skrining

biokimiawi

telah

mengkonfirmasi

diagnosis

hiperkortisolism. Pada kasus tertentu, mungkin diperlukan pemeriksaan hormon yang merilis dexamethasone/kortikotropin, untuk membedakan CD dengan pseudoCushing, dimana tubuh menghasilkan kortisol secara berlebihan karena adanya produksi ACTH yang berlebihan yang disebabkan oleh stress kronis, depresi, atau konsumsi alkohol. Perlu diketahui bahwa tidak ada pemeriksaan yang 100% sensitif atau spesifik, sehingga diperlukan kewaspadaan untuk menghindari kesalahan diagnosis. Di tempat praktek kami, kami melakukan pendekatan konservatif dan tidak melakukan pemeriksaan foto (atau operasi) kecuali jika kami telah yakin dengan diagnosisnya secara biokimiawi. Kami menekankan pendekatan “first do no harm” dan melakukan pemeriksaan berulang kali untuk menegakkan atau menyingkirkan diagnosis CS (“tincture of time”) sebelum dilakukan operasi.

Identifikasi Penyebab dari Cushing Syndrome Setelah diagnosis CS telah ditegakkan melalui pemeriksaan skrining biokimiawi, penyebab dari kelebihan kortisol ini harus dicari. CS ACTH-independent dan ACTHdependent dibedakan melalui pemeriksaan kadar ACTH dalam plasma. Pasien dengan CS ACTH-independent biasanya mengalami supresi kadar ACTH plasma yang bersirkulasi karena produksi kortisol yang berlebihan (kadar kortikotropin <5 pg/mL). Jenis CS ini, biasanya disebabkan oleh adenoma adrenal, dapat dideteksi melalui CT scan adrenal untuk menemukan tipe dan lokasi lesi. Bila ACTH plasma tidak berkurang, maka diagnosis CS ACTH dependent dapat ditegakkan. Seringkali CD dan EAS sulit dibedakan dan dokter keluarga harus merujuk pasien ke ahli endokrin yang berpengalaman dalam menangani pasien CS. Pengambilan sampel pada sinus petrosal inferior bilateral merupakan teknik invasif yang dapat membedakan sumber ACTH dari pituitary dan non pituitary. Pada penderita CD, kadar ACTH dalam sinus petrosal inferior akan meningkat jauh dibandingkan kadarnya di perifer. sebaliknya, pada CS ektopik, kadar ACTH dalam sinus petrosal inferior dan perifer hampir sama karena tumor terletak di lokasi lain. Perlu diingat bahwa pengambilan sampel nasal petrosal inferior tidak dapat membedakan CD dan

pseudo-Cushing, karena pada kedua kondisi ini pituitary merupakan sumber sekresi ACTH yang berlebihan.

Manajemen dan Terapi Cushing Syndrome Metode Operasi Tujuan dari terapi CS adalah pengembalian keadaan klinis, kadar kortisol yang normal, dan kontrol jangka panjang tanpa rekurensi. Pada ACTH-independent CS yang

disebabkan

oleh

adenoma

adrenal,

pasien

harus

diterapi

dengan

adrenalektomi unilateral. Manfaat dari operasi ini pada penderita CS subklinis tidak begitu jelas. Pada kasus hiperplasia bilateral, mungkin diperlukan adrenalektomi bilateral; namun terapi ini dapat menimbulkan insufisiensi adrenal dan membutuhkan terapi penggantian hormon dengan glukokortikoid dan mineralokortikoid. Penelitian terbaru membuktikan manfaat dari adrenalektomi unilateral dalam menurunkan kortisol dalam urin, tekanan darah, dan berat badan; bahkan pada kasus hiperplasia makronodular bilateral. Transsphenoidal adenomectomy (TSA) adalah pilihan terapi pada mayoritas pasien CD. Tujuan dari TSA adalah reseksi adenoma pituitary secara komplit dan koreksi hypercortisolism tanpa menimbulkan defisiensi pituitary yang permanen. Bila dilakukan oleh ahli bedah yang berpengalaman, TSA dapat memberikan kesembuhan dengan sangat cepat. Angka remisi setelah TSA pada pasien dengan mikroadenoma bervariasi (65-90%) dan tergantung dari operasi, ukuran, dan lokasi tumor. Operasi pituitary berulang dan radioterapi pituitary dapat dilakukan pada pasien dengan hypercortisolism persisten setelah TSA. Namun, operasi berulang ini dapat meningkatkan resiko terjadinya insufisiensi pituitary; sehingga hanya disarankan bila terbukti terdapat sisa adenoma pituitary. Radioterapi konvensional dan radiooperatif bertarget (knife atau cyberknife) dapat mengeradikasi tumor pituitary, dengan hypercortisolemia pada 50-60% pasien dalam 3-5 tahun. Defisiensi pituitary yang signifikan dapat terjadi setelah terapi.

Terapi medis Dari beberapa pendekatan tradisional yang telah dijelaskan, masing-masing pendekatan memiliki resiko mortalitas atau defisiensi hormon yang persisten. Oleh karena itu, diperlukan perkembangan terapi baru yang bertarget pada penyebab dasar hypercortisolism. Pada pasien CS yang bukan merupakan kandidat operasi, terdapat beberapa pilihan terapi medis. Terapi yang bertarget pada adrenal seperti inhibitor steroidogenesis (metyrapone dan ketoconazole), digunakan untuk menghambat sekresi secara langsung. Ini merupakan terapi paliatif karena obat ini tidak mengatas penyebab dasar atau mengembalikan dinamika sekresi HPA ke kondisi normal. Terlebih lagi, ketoconazole dapat menyebabkan kerusakan liver dan membutuhkan pH asam untuk dapat diabsorbsi. Baru-baru ini dilakukan penelitian pada penderita CS yang mendapatkan terapi antagonis reseptor glukokortikoid mifepristone (RU486; Corcept Therapeutics, Menlo Park, CA). Penelitian SEISMIC menunjukkan bahwa terapi ini mengembalikan toleransi glukosa pada 60% pasien yang intoleran terhadap glukosa dan menurunkan tekanan darah diastolik pada 43% pasien hipertensi. Namun, terapi ini tidak menurunkan kadar kortisol sehingga dokter tidak memiliki cara untuk menyesuaikan dosisnya. Pada penderita CD, diperlukan terapi medis yang bertarget pada pituitary untuk menormalkan sekresi pituitary, mennormalkan kadar kortisol, dan menghambat pertumbuhan tumor. Penggunaan agen dopaminergik cabergoline (yang diakui sebagai terapi prolaktinoma) terbukti dapat menurunkan kadar kortisol. Setelah penelitian fase II selama 12 bulan, sebuah analog somatostatin yang baru, pasireotide (SOM230; Novartis, East Hanover, NJ), terbukti dapat menurunkan UFC dalam waktu 6 bulan pada mayoritas pasien dan normalisasi UFC pada 25% penderita CD setelah 12 bulan.

Kesimpulan Identifikasi CS dan penyebab yang mendasarinya seringkali merupakan tantangan tersendiri. Hingga saat ini, belum ada pedoman mengenai siapa yang sebaiknya menjalani skrining penyakit ini di pusat pelayanan kesehatan primer. Pedoman

praktek klinis dari Endocrine Society menyarankan agar pemeriksaan CS dilakukan pada pasien yang memiliki beberapa gejala dan tanda dari sindroma ini. Pasien yang berresiko tinggi, misalnya pasien dengan diabetes yang tidak terkontrol, hipertensi, dan osteoporosis (terutama dengan fraktur) memiliki resiko tinggi untuk terjadinya CS subklinis (mayoritas ACTH-independent). Masih belum diketahui apakah skrining pada kelompok pasien ini efektif dari segi biaya. Pemeriksaan harus dilakukan pada pasien yang memiliki massa di adrenal. Hanya sejumlah kecil pasien dengan massa adrenal yang ternyata menderita CS. Pemeriksaan skrining biokimiawi merupakan sarana yang paling baik dalam mendiagnosis penyakit ini. setelah diagnosis ditegakkan, terapi lini pertamanya adalah operai pengangkatan tumor. Namun demikian, karena operasi tidak selalu efektif pada semua penderita CD, dapat diberikan terapi tambahan seperti operasi ulangan, terapi radiasi, dan terapi medis.